Compuși azotați
Un antimetabolit L-leucină numit AL-719 a fost izolat din bulionul de cultivare a diferitelor specii de Streptomyces. În acest metabolit una din cele două grupări metil este înlocuită cu clor (71).
Un analog al acidului glutamic (72) a fost izolat dintr-o tulpină de Streptomyces de producție. Acesta s-a dovedit a fi parțial eficient împotriva Micrococcus luteus.
S-a constatat că o altă specie din genul Streptomyces , identificată ca S. xanthocidicus, produce un compus numit FR900148 (73). Acest compus inhibă creșterea atât a bacteriilor Gram-pozitive, cât și a celor Gram-negative. Se presupune că acesta inhibă biosinteza peretelui celular. Folosind metode fizico-chimice, structura sa a fost determinată ca fiind acidul 1-N-valil-3-cloro-2,5-dihidro-5-oxo-1H-pirrol-2-carboxilic.
4-Clorotreonina (74) a fost izolată din streptomiceta numită OH5093. Ea prezintă activitate antibiotică împotriva drojdiei Candida.
Armentomicina (75) inhibă creșterea bacteriilor pe un mediu sintetic. Biosinteza acestui aminoacid neproteic este catalizată de o peroxidază care încorporează substituenți clorurați în moleculă fără o eliminare simultană a altor grupe funcționale.
Fig. (14). Metaboliți ai aminoacizilor
Activitatea antimetabolică a di- tri- și oligopeptidelor a fost în general recunoscută. Compusul (76) a fost izolat din bulionul de cultură al Streptomyces sp. 372A. Compusul inhibă creșterea bacteriilor Gram-pozitive și Gram-negative, cu toate acestea, numai pe un mediu definit chimic. Adăugarea de L-glutamină îi abolește efectul.
Clorocardina (77) a fost izolată ca antibiotic β-lactaminic și prezintă activitate biologică împotriva bacteriilor din genul Pseudomonas in vitro.
Un nou erbicid resormicină (78) a fost izolat din streptomiceta S. platensis prezentând un efect biologic semnificativ împotriva algei verzi unicelulare Selenastrum capricornutum. Resormicina inhibă mai degrabă creșterea la întuneric decât la lumină. Efectul compusului asupra buruienilor din culturi a fost, de asemenea, investigat în experimente de câmp.
Un complex de actinomicine Z (Z1-Z5) cu doar două β-depsipeptide care conțin clor (79= Z3, 80= Z5) a fost izolat din binecunoscutul S. fradiae . Ambele actinomicine (Z3 și Z5) prezintă o citotoxicitate semnificativă împotriva celulelor canceroase.
Pepticinnamine (A-F) (81= E) care inhibă transferul de farnesil și aparțin familiei proteinelor au fost izolate din streptomiceta OH 4652. Structura lor a fost determinată cu ajutorul RMN și s-a constatat că conțin cinci aminoacizi neobișnuiți și acid O-pentenilcinamic.
Structura completă a RP 18,631 (82), un nou antibiotic care conține clor, înrudit cu novobiocina, a fost determinată folosind o combinație de tehnici de degradare și RMN. De un interes deosebit sunt cuplajele cu rază lungă de acțiune observate în inelul de pirrol prezent în moleculă.
Fig. (15). Alte oligopeptide.
Vancomicinele au fost comercializate pentru prima dată în urmă cu mai mult de 35 de ani. S-a constatat că acestea prezintă o activitate excelentă împotriva bacteriilor Gram-pozitive. Ele rămân în continuare antibioticul de elecție pentru tratamentul infecțiilor cauzate de Staphylococcus aureus, în special a tulpinilor rezistente la meticilină. Vancomicina nu este absorbită de tractul digestiv și, prin urmare, este utilizată cu predilecție pentru tratamentul infecțiilor intestinale. Întregul grup de antibiotice glicopeptidice include peste 200 de structuri chimice diferite, inclusiv antibiotice precum A42867, A82846, A8350, cloroorienticin, decaplanin, eremomicin, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orienticin și UK72051.
De fapt, vancomicina (82) este produsă de Amycolatopsis orientalis , ea este menționată aici doar pentru că tulpina a fost numită anterior S. orientalis.
Avoparcina, un amestec de glicopeptide foarte asemănătoare avoparcina α (83) și β (84) aparține antibioticelor disponibile în comerț, utilizate în principal în medicina veterinară. Aglicona numită avoparcină ε (85) a fost izolată ulterior din bulionul de cultivare al streptomicetelor.
S. fungicidus produce antibioticul enduracidină care include din nou doi compuși, și anume enduracidinele A (86) și B (87). Ambele enduracidine prezintă o activitate antibacteriană ridicată in vivo și in vitro împotriva bacteriilor Gram-pozitive, inclusiv a bacteriilor rezistente la alte antibiotice cunoscute. Alți compuși înrudiți structural cu vancomicina (OA7653A = 88 și OA7653B = 89) au fost izolați din S. hygroscopicus. Structura lor chimică a fost determinată în principal prin MS și RMN. Compușii în cauză conțin 7 resturi de aminoacizi.
Alte antibiotice glicopeptidice complexe (90-96) produse de S. virginiae conțin galactoză în structura lor chimică.
Două neuroproteine (A = 97, B = 98), inclusiv complestatina descrisă anterior, au fost izolate din bulionul de fermentare al Streptomyces Q27107. Neuroproteinele protejează neuronii telencefalici primari de pui în cultură împotriva excitotoxicității induse de glutamat și kainat într-un mod dependent de doză
Complestatina (99) a fost izolată din miceliul de S. lavendulae și structura sa a fost determinată prin RMN. Aceasta conține doi aminoacizi neobișnuiți, așa cum se arată în Fig. 16. Compusul inhibă hemoliza eritrocitelor de oaie sensibilizate mediată de complementul de cobai și uman la concentrații de 0,4 și, respectiv, 0,7 μg/ml.
Fig. (16). Antibioticele glicopeptidice
Clorpeptina I (100) a fost izolată din Streptomyces sp. S-a constatat că aceasta conține în principal aminoacizi aromatici și prezintă puternice efecte anti-HIV. Un alt antibiotic glicopeptidic (101) denumit LY264826, înrudit structural cu vancomicina, dar care conține un zahăr C-metilat în structura sa chimică, este eficient împotriva enterococii. Alte glicopeptide (102-110) derivate din teicoplanină au fost preparate și a fost investigată activitatea lor împotriva bacteriilor Gram-pozitive.
Aglicona a fost obținută prin hidroliza enzimatică a lanțului lateral care conține acizi grași, iar alchilarea reductivă suplimentară a acesteia a dat produse care prezintă o activitate mult mai mare atât împotriva stafilococilor, cât și a enterococilor (cei mai eficienți compuși au fost activi la 0.25 – 2 μg/ml).
Cloptosina (111) care conține, de asemenea, aminoacizi neobișnuiți s-a dovedit a prezenta o activitate apoptotică împotriva adenocarcinomului uman.
Antibioticul glucopeptidic A35512B (112) a fost izolat de la un streptomicete din sol.
A fost elucidată structura chimică a noilor antibiotice anticancerigene duocarmicina C1 (113) și C2 (114), izolate din bulionul de cultură al Streptomyces sp. S-a constatat că antibioticul a prezentat o activitate antibacteriană ridicată împotriva bacteriilor Gram-pozitive (0,01 μg/ml). Ambele duocarmicine sunt active împotriva leucemiei limfocitare și a sarcomului la șoareci . Duocarmicinele B1 (115) și B2 (116) au fost izolate după adăugarea de brom în mediul de cultură. Au fost izolate alte șapte duocarmicine, însă numai duocarmicinele C și B conțineau un atom de halogen . Pyrindamicinele A și B, care ulterior s-au dovedit a fi identice cu duocarmicinele C1 și C2, au fost izolate de la un streptomicete denumit SF2582 . Pyrroindomicina A, care nu conține clor și pirroindomicina B cu clor în structura sa (117) sunt principalele componente ale complexului antibiotic izolat din bulionul de cultură al S. rugosporus . La clarificarea structurii lor prin metode fizico-chimice, s-a constatat că acestea conțin o trisacaridă și prezintă o activitate excelentă împotriva bacteriilor Gram-pozitive . Un derivat semisintetic al pirroindomicinei B (pirroindomicina B-AC-2) (118) are o activitate remarcabilă împotriva celulelor în fază exponențială, însă nu afectează celulele în fază staționară. Antibioticul este foarte eficient împotriva Staphylococcus aureus. Deoarece compusul prezintă într-adevăr efecte antibiotice semnificative, a fost investigată optimizarea procesului de cultivare . Astfel, de exemplu, la o concentrație de glucoză mai mare de 7,5 g/l, randamentul scade, însă concentrația de glucoză nu trebuie să scadă sub 5 g/l, deoarece antibioticul nu mai este produs în aceste condiții. Efectul poate fi inversat prin creșterea conținutului de compuși azotați, cum ar fi clorura de amoniu, arginina sau glutamina. A fost investigat și efectul altor compuși de carbon, însă s-a constatat că unii dintre ei, de exemplu zaharoza sau amidonul, sunt slab metabolizați. Alți compuși, cum ar fi biotina sau L-triptofanul, cresc producția de pirroindomicină.
Virantmicina (119) izolată din S. nitrosporeus prezintă o activitate antivirală și o activitate antifungică slabă. Împiedică peroxidarea lipidelor în microsomii hepatici de șobolan. În testul celular, benzastatinele C și D au inhibat toxicitatea glutamatului în celulele N18-RE-105 cu valori EC50 de 2,0 și, respectiv, 5,4 μM . S-a constatat că pirroxamicina (98) izolată dintr-un streptomicete neidentificat a inhibat bacteriile Gram-pozitive și dermatofitele.
Fig. (17). Antibiotice indol.
Fig. (18). Alți N-heterocicluri
Dintr-o cultură de S. sviceus într-un fermentator de 250 1 s-au izolat aproape 0,25 kg de antibiotic U42126 (122) . Antibioticul antimetabolit U-42126 a crescut semnificativ durata de viață a șoarecilor cu leucemie L1210 purtători de tumori la niveluri scăzute de medicament, fără semne demonstrabile de toxicitate pentru gazde.
Au fost izolate cantități și mai mari de un antibiotic (123) care prezintă efecte anticancerigene, cu un total de 150 g de compus pur din 16 000 1.
S. rishirensis produce un antibiotic nucleozidic denumit AT265 (124). Structura sa a fost determinată ca fiind un derivat 5′-O-sulfamoil care stimulează grupările fosfat . Datorită naturii sale unionizate, molecula poate traversa membranele celulare. Un derivat al acestui compus (125) desemnat ascamicină prezintă efecte biologice similare.
Clazamicinele A și B (126,127) au fost izolate din S. ponicerus (similar cu S. cinereoruber) .
Doi compuși antifungici cu spectru larg, și anume pirrolomicina A și B (128,129) au fost izolați dintr-un streptomicete . Structura lor a fost clarificată pe baza proprietăților fizico-chimice și spectroscopice (raze X).
Neopirrolomicina (130) care inhibă creșterea bacteriilor Gram-pozitive și Gram-negative și a diferitelor ciuperci a fost izolată de la o streptomicete .
O serie de benzoxazine (131-139) au fost izolate din bulionul de fermentare al S. rimosus. S-a constatat că acești compuși inhibă histidina kinaza bacteriană și au fost produși printr-o cultivare controlată cu adaos de NaBr și NaI. După cum s-a menționat mai sus, streptopyrolul (131) inhibă histidinkinaza regulatorului de azot II de la Escherichia coli cu IC50 de 20 μM și prezintă activitate antimicrobiană împotriva unei game largi de bacterii și ciuperci.
S. pyrocinia produce un antibiotic antifungic pirrolnitrin (140) activ împotriva micobacteriilor. Activitatea antimicobacteriană poate fi bine corelată cu prezența halogenului și a grupului nitro în inelul aromatic.
Un compus denumit 593A (141) a fost izolat din S. griseoluteus. S-a constatat că acest compus prezintă efecte anticancerigene, antileucemice ridicate.
.