Menstruația

Menstruația, cauzată de retragerea progesteronului și a estrogenilor, marchează eșecul de a obține o sarcină și necesitatea de a elimina mucoasa uterină specializată care rezultă din decidualizarea spontană. Caracterul unic al acestui proces este evidențiat de faptul că, deși nivelurile de progesteron și estrogen circulant scad odată cu regresia corpului galben în ciclurile nefertile la toate mamiferele, menstruația apare doar la femelele umane și la unele primate din Lumea Veche. În plus, la speciile cu menstruație, țesuturile care răspund la estrogen și progesteron, cum ar fi trompele uterine, vaginul și sânii, nu se elimină odată cu scăderea nivelului de steroizi ovarieni. Mecanismele moleculare declanșate de retragerea progesteronului includ activarea căii de transcripție NF-κB (o țintă majoră a citokinelor) și expresia rezultată a unor gene, cum ar fi factorul asociat sângerării endometriale (EBAF; cunoscut sub numele de Lefty), o citokină anti-TGF-β care interferează cu acțiunea altor membri ai familiei TGF-β care promovează integritatea endometrială. Această blocare orchestrată a acțiunilor TGF-β pare să inițieze multe dintre evenimentele ulterioare ale menstruației, inclusiv elaborarea MMP-urilor.195

Menstruația este un proces complex de modificări inițiate de retragerea progesteronului.196 Zona funcțională a endometrului uman este alimentată de arteriolele spirale care, spre deosebire de arterele radiale și bazale care le alimentează, sunt foarte sensibile la hormonii steroizi. În studiile clasice ale lui Markee197 , structura transplanturilor autologe de endometru în camera anterioară a ochiului a fost observată în timpul menstruației, sugerând că o fază ischemică cauzată de vasoconstricția arteriolelor și arterelor spirale precede cu 4 până la 24 de ore debutul sângerărilor menstruale. S-a propus că sângerarea apare după ce arteriolele și arterele se relaxează, ceea ce duce la hipoxie sau la leziuni de reperfuzie.

Aceste constatări ale lui Markee stau la baza modelului de vasoconstricție al menstruației. Cu toate acestea, noțiunea că menstruația este o consecință a vasoconstricției generalizate și a hipoxiei/anoxiei în funcțiune nu este susținută de studiile de perfuzie endometrială care nu au reușit să evidențieze nicio reducere semnificativă a fluxului sanguin endometrial în faza perimenstruală și în timpul menstruației.198 În plus, o analiză a expresiei și localizării factorului inductibil în hipoxie (HIF), un factor de transcripție heterodimeric indus de hipoxie și, prin urmare, un marker biochimic al disponibilității reduse a oxigenului, nu a fost revelatoare. Nu a fost observată o reglare ascendentă a celor două subunități componente ale HIF, HIF-lα și HIF-lβ, și nu a avut loc o localizare nucleară a subunităților HIF în endometrul uman peri-menstrual.199 Aceste studii nu exclud, totuși, posibilitatea existenței unor regiuni localizate de vasoconstricție și hipoxie.

O ipoteză alternativă la modelul vasoconstricției este aceea că menstruația este un răspuns inflamator generat de retragerea progesteronului. Ipoteza inflamației este susținută de două caracteristici: acumularea proeminentă de leucocite în endometru în faza premenstruală,188 și eliberarea de enzime de degradare a matricei caracteristice unui răspuns inflamator.200-203 Ipoteza inflamației induse de retragerea progesteronului este susținută de inflamația uterină observată la șoarecii lipsiți de receptori de progesteron. Moartea celulară apoptotică, care poate fi declanșată de mediatorii inflamatori, are loc în faza secretorie târzie, mai întâi în celulele stromale și apoi se răspândește treptat în toată funcționalitatea.204-206 S-a demonstrat că salvarea de la apoptoză are loc in vivo prin administrarea de progesteron sau hCG exogenă.207

Schimbări ale proteinelor implicate în apoptoză par să contribuie la moartea programată regională în endometru. Proteina anti-apoptotică, B cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2), este exprimată în mod proeminent în epiteliul glandular în timpul fazei proliferative; expresia scade în faza secretorie pentru a atinge niveluri scăzute în faza secretorie târzie, când are loc apoptoza.206 Studiile raportează un model invers de expresie a survivinei, un inhibitor al apoptozei descoperit recent. Survivin se leagă și blochează proteazele efectoare ale morții celulare, caspaza-3 și -7. Activitățile caspazei-3, -8 și -9, sunt mai mari în faza secretorie. Ratele scăzute de expresie a survivinei în epiteliul glandular se regăsesc în faza proliferativă, crescând până la o expresie maximă în faza secretorie târzie. Proteina a fost localizată în nucleele celulelor din zona funcțională și în citoplasmă în celulele din zona bazală. Această distribuție diferențiată poate indica faptul că survivina nu este capabilă să suprime moartea apoptotică în functionalis în faza secretorie târzie, dar îndeplinește acest rol în basalis, în concordanță cu modelele observate de moarte celulară apoptotică. Nivelurile ridicate de survivină în leziunile endometriotice se corelează cu moartea apoptotică redusă a celulelor din aceste leziuni.208

Deși ipotezele vasoconstricției și inflamației menstruației ar putea părea distincte, există mai multe caracteristici biochimice suprapuse ale hipoxiei și inflamației, inclusiv eliberarea de citokine pro-inflamatorii și moartea celulară apoptotică, care tind să estompeze distincțiile dintre aceste modele. Modificările vasculare din endometru în faza perimenstruală, care rezultă fie din ischemia-hipoxie, fie din reacția inflamatorie, duc la extravazarea sângelui. Autofagia și heterofagia sunt evidente, la fel ca și moartea celulară apoptotică. Straturile superficiale ale endometrului se distendează prin formarea de hematoame; ulterior, se dezvoltă fisuri, ceea ce duce la desprinderea fragmentelor de țesut și la desprinderea finală a funcționalității. Efluentul menstrual rezultat conține fragmente de țesut amestecate cu sânge, lichefiate de activitatea fibrinolitică a endometrului. Pot fi prezenți cheaguri de diferite dimensiuni dacă fluxul sanguin este excesiv.

Componentele inflamatorii ale menstruației pot fi esențiale pentru restabilirea rapidă a integrității tisulare care are loc în urma desprinderii endometriale.196 Retragerea progesteronului, ca mediator antiinflamator bine-cunoscut al fazei de secreție, participă probabil la apariția modificărilor inflamatorii, inclusiv la inducerea MMP-urilor, a activatorului de plasminogen de tip urokinază (uPA) și a activatorului de plasminogen de tip tisular (tPA), precum și la exprimarea PAI-1.196,209,210 La menstruație și în cazul retragerii progesteronului, Cox-2 este crescut în mod dramatic prin intermediul NF-κB, cu inducerea prostaglandinelor și a lipoxigenazelor (LOX).211 O lipoxigenază, LOX15, este exprimată în cazul retragerii progesteronului. Având în vedere că LOX15 este responsabilă de producerea eicosanoidului antiinflamator lipoxina A4 (LXA4), expresia poate contribui la reducerea răspunsurilor inflamatorii.212 În mod surprinzător, s-a demonstrat recent că LXA4 este, de asemenea, un agonist puternic al receptorilor de estrogen213 și ar putea funcționa pentru a facilita repararea endometrului, în special în timpul menstruației, când nivelurile de estrogen circulant sunt scăzute, dar ERα (cel puțin în zona bazală) rămâne ridicat.185

Durata menstruației în ciclurile ovulatorii este variabilă, durând în general între 4 și 6 zile și de obicei similară de la un ciclu la altul la orice femeie ovulatorie individuală. Durata fluxului este considerată anormală dacă este mai mică de 2 zile sau mai mare de 7 zile. Cantitatea de sânge pierdută într-o menstruație normală variază între 25 și 60 ml, fiind mai mare atunci când sunt prezente tulburări de coagulare și trombocite. Pierderea a mai mult de 60 mL pe lună este asociată cu anemia feriprivă.

Menstruația și regenerarea ulterioară a stratului funcțional se remarcă prin lipsa dezvoltării de sinechii. Majoritatea cazurilor de sinechii uterine care cauzează sindromul Asherman apar în urma unui chiuretaj legat de sarcină, în special atunci când chiuretajul este efectuat în primele 4 săptămâni ale perioadei post-partum, când uterul este deosebit de vulnerabil.214 Sindromul Asherman este de obicei asociat și cu infecții.

.