15.2.1 Mechanizmy działania

Obesogeny mogą działać w celu zwiększenia liczby i objętości adipocytów poprzez zakłócanie regulatorów transkrypcji, które kontrolują przepływ lipidów, proliferację adipocytów i różnicowanie adipocytów, szczególnie poprzez receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (mianowicie PPARα, -δ i -γ; patrz rozdział 6). Aktywacja heterodimeru receptora retinoidu X (RXR)-PPARα stymuluje rozkład kwasów tłuszczowych na drodze β-oksydacji. Z kolei aktywacja RXR-PPARγ sprzyja różnicowaniu progenitorów adipocytów i preadipocytów w tkance tłuszczowej oraz reguluje biosyntezę i magazynowanie lipidów. Wykazano, że zarówno tributylocyna, jak i tiphenylocyna stymulują adipogenezę in vitro i in vivo. Są one ligandami o nanomolarnym powinowactwie do heterodimeru RXR-PPARγ i stymulują preadipocyty 3T3-L1 do różnicowania się w adipocyty w sposób zależny od PPARγ. Badania hodowli komórkowych z wykorzystaniem modelu 3T3L1 wykazały również, że zarówno BPA, jak i nonylofenol mogą promować adipogenezę. Metabolit ftalanu – ftalan mono(2-etylo-heksylu) (MEHP) jest znanym silnym i selektywnym aktywatorem PPARγ, który promuje różnicowanie komórek 3T3-L1 w adipocyty. Chociaż wiele ftalanów jest bardziej aktywnych na PPARα niż na PPARγ, może to być metabolitów, które działają przez PPARγ do powodowania przyrostu masy ciała. Metabolity ftalanów w moczu są obecne w ponad 75% populacji Stanów Zjednoczonych w ilości przekraczającej kilka mikrogramów na litr (patrz rozdział 2), a w badaniu epidemiologicznym odnotowano związek między metabolitami ftalanów a zwiększonym obwodem talii. Ostatnio wykazano, że estry alkilowe kwasu p-hydroksybenzoesowego (parabeny) również promują różnicowanie adipocytów w komórkach 3T3-L1. Potencjał adipogenny wzrastał wraz z długością liniową łańcucha alkilowego i był związany z aktywacją PPARγ. Wydaje się coraz bardziej prawdopodobne, że każdy ligand dla PPARγ będzie w stanie wpływać na adipogenezę i otyłość. Stawia to pytanie, czy mieszaniny takich ligandów mogą również być w stanie stymulować adipogenezę w niższych stężeniach niż każdy z nich osobno, jak już wykazano w przypadku estrogennych efektów EDCs na wzrost komórek raka piersi (patrz rozdział 10).

Dojrzałe adipocyty są generowane z multipotencjalnych komórek zrębu (MSCs) tkanek płodowych i dorosłych . Te MSCs mogą różnicować się w kilka różnych typów komórek in vitro, w tym nie tylko tkanki tłuszczowej, ale także kości, chrząstki i mięśni, a ekspozycja ciężarnych myszy na tributylocynę spowodowała MSCs, które różnicowały się preferencyjnie w adipocyty, a nie kości i które wykazały zmiany epigenetyczne w statusie metylacji niektórych genów adipogennych. Dowodzi to, że przynajmniej tributylocyna może działać poprzez zmianę zarówno rekrutacji, jak i różnicowania komórek tłuszczowych. Wrażliwy czas dla takich zmian byłby podczas rozwoju tkanki tłuszczowej we wczesnym życiu, co może wyjaśniać okna wrażliwości podczas życia płodowego lub wczesnego życia postnatalnego dla rozwoju otyłości (patrz rozdział 13).

Oprócz PPARs, inne receptory jądrowe również wpływają na rozwój tkanki tłuszczowej . Hormony steroidowe mogą wpływać na magazynowanie lipidów i odkładanie tłuszczu. Estrogenowe hormonalna terapia zastępcza może chronić przed wieloma związanymi z wiekiem i menopauzą zmianami w remodelingu depot tłuszczowych. Dietetyczne fitoestrogeny sojowe, takie jak genisteina i daidzeina, modulują sygnalizację receptora estrogenowego i odwracają akumulację tłuszczu w tułowiu u kobiet po menopauzie i w modelach gryzoni po owariektomii. Jednakże, płodowa lub noworodkowa ekspozycja na estrogeny może prowadzić do otyłości w późniejszym okresie życia. Potomstwo gryzoni, którym podawano fitoestrogeny w czasie ciąży lub laktacji, rozwijało otyłość w okresie dojrzewania, zwłaszcza u samców. Noworodkowe narażenie na DES początkowo prowadziło do obniżenia masy ciała, ale po nim następował długotrwały przyrost masy ciała w wieku dorosłym u samic myszy, choć nie u samców myszy. Wynika z tego, że wszelkie EDCs o aktywności estrogennej mogą naśladować działanie estrogenów na adipogenezę. Podczas gdy niektóre EDCs mogą działać bezpośrednio przez receptory komórkowe, inne EDCs mogą działać mniej bezpośrednio, poprzez stymulowanie syntezy estrogenów. Wiadomo, że tkanka tłuszczowa jest miejscem syntezy estrogenów, a cytoplazma adipocytów zawiera enzym cytochromu P450 aromatazę, która przekształca testosteron w estrogen (patrz rozdział 3). Obecnie wiadomo, że kilka EDCs jest w stanie wpływać na wewnątrzkomórkową aktywność aromatazy, a zatem może działać pośrednio w celu podniesienia wewnątrzkomórkowego poziomu estrogenów w adipocytach, z konsekwentnym wzrostem otyłości nie tylko u kobiet, ale także u mężczyzn .

Innym mechanizmem działania EDCs może być zmiana równowagi energetycznej między poborem energii a wydatkiem energetycznym. Może to nastąpić poprzez zmianę apetytu, sytości i preferencji żywieniowych. Może to również nastąpić poprzez zmianę aktywności fizycznej, spoczynkowego tempa metabolizmu, termogenezy adaptacyjnej i tempa wzrostu. Chociaż wykazano, że BPA wywołuje otyłość w badaniach eksperymentalnych i jest obecny w ponad 90% próbek moczu w Stanach Zjednoczonych, jakikolwiek związek pomiędzy poziomem BPA w surowicy ludzkiej a masą tłuszczu pozostaje niespójny. Jednakże, ostatnio stwierdzono, że poziomy BPA korelują z krążącymi poziomami adiponektyny, leptyny i greliny u ludzi, co sugeruje, że BPA może również działać poprzez zakłócanie hormonalnej kontroli głodu i sytości

.