Związki azotowe

Z bulionu hodowlanego różnych gatunków Streptomyces wyizolowano antymetabolit L-leucyny o nazwie AL-719. W tym metabolicie jedna z dwóch grup metylowych jest podstawiona chlorem (71).

Z produkcyjnego szczepu Streptomyces wyizolowano analog kwasu glutaminowego (72). Stwierdzono jego częściową skuteczność wobec Micrococcus luteus.

Inny gatunek z rodzaju Streptomyces , zidentyfikowany jako S. xanthocidicus, okazał się wytwarzać związek o nazwie FR900148 (73). Związek ten hamuje wzrost zarówno bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Przypuszcza się, że hamuje on biosyntezę ściany komórkowej. Przy użyciu metod fizykochemicznych jego strukturę określono jako kwas 1-N-walilo-3-chloro-2,5-dihydro-5-okso-1H-pirolowy-2-karboksylowy.

4-Chlorotreonina (74) została wyizolowana ze streptomycete oznaczonej OH5093. Wykazuje ona aktywność antybiotyczną wobec drożdży Candida.

Aktywność antymetaboliczna di- tri- i oligopeptydów została ogólnie poznana. Związek (76) został wyizolowany z bulionu hodowlanego Streptomyces sp. 372A. Związek ten hamuje wzrost bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, jednak tylko na podłożu chemicznie zdefiniowanym. Dodatek L-glutaminy znosi jego działanie.

Chlorokardyna (77) została wyizolowana jako antybiotyk β-laktamowy i wykazuje aktywność biologiczną wobec bakterii z rodzaju Pseudomonas w warunkach in vitro.

Nowy herbicyd resormycyna (78) został wyizolowany ze streptomycete S. platensis wykazując znaczący efekt biologiczny wobec jednokomórkowej zielonej algi Selenastrum capricornutum. Resormycyna hamuje przede wszystkim wzrost w ciemności niż w świetle. W doświadczeniach polowych badano również wpływ tego związku na chwasty w uprawach.

Z dobrze znanej bakterii S. fradiae wyizolowano kompleks aktynomycyn Z (Z1-Z5) z tylko dwoma zawierającymi chlor β-depepepeptydami (79= Z3, 80= Z5). Obie aktynomycyny (Z3 i Z5) wykazują znaczną cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych.

Peptycynaminy (A-F) (81= E) hamujące transfer farnezylu i należące do rodziny białek wyizolowano ze streptomycete OH 4652. Ich struktura została określona za pomocą NMR i stwierdzono, że zawierają pięć nietypowych aminokwasów i kwas O-pentenylocynamonowy.

Wankomycyny zostały po raz pierwszy wprowadzone na rynek ponad 35 lat temu. Stwierdzono, że wykazują one doskonałą aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich. Nadal pozostają antybiotykiem z wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez Staphylococcus aureus, w szczególności szczepów metycylinoopornych. Wankomycyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego i dlatego jest preferencyjnie stosowana w leczeniu zakażeń jelitowych. Cała grupa antybiotyków glikopeptydowych obejmuje ponad 200 różnych struktur chemicznych, w tym antybiotyki takie jak A42867, A82846, A8350, chloroorientycyna, dekaplanina, eremomycyna, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orientycyna i UK72051.

W rzeczywistości wankomycyna (82) jest wytwarzana przez Amycolatopsis orientalis , jest tu tylko wspomniana, ponieważ szczep ten był wcześniej nazywany S. orientalis.

Avoparcin, mieszanina wysoce podobnych glikopeptydów avoparcin α (83) i β (84) należy do komercyjnie dostępnych antybiotyków stosowanych głównie w medycynie weterynaryjnej. Aglikon o nazwie avoparcin ε (85) został później wyizolowany z bulionu hodowlanego Streptomycete.

S. fungicidus wytwarza antybiotyk enduracidin zawierający ponownie dwa związki, viz. enduracidins A (86) i B (87). Obie enduracydyny wykazują wysoką aktywność przeciwbakteryjną in vivo i in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym bakterii opornych na inne znane antybiotyki. Z S. hygroscopicus wyizolowano dodatkowe związki strukturalnie spokrewnione z wankomycyną (OA7653A = 88 i OA7653B = 89). Ich struktura chemiczna została określona głównie za pomocą MS i NMR. Omawiane związki zawierają 7 reszt aminokwasowych.

Inne złożone antybiotyki glikopeptydowe (90-96) produkowane przez S. virginiae zawierają w swojej strukturze chemicznej galaktozę.

Dwie neuroprotektyny (A = 97, B = 98), w tym opisaną wcześniej komplementatynę, wyizolowano z bulionu fermentacyjnego Streptomyces Q27107. Neuroprotectins protect primary cultured chick telencephalic neurons from glutamate- and kainate-induced excitotoxicities in a dose-dependent fashion

Chlorpeptyna I (100) została wyizolowana ze Streptomyces sp. Stwierdzono, że zawiera ona głównie aminokwasy aromatyczne i wykazuje silne działanie anty-HIV. Inny antybiotyk glikopeptydowy (101) oznaczony jako LY264826, strukturalnie spokrewniony z wankomycyną, ale zawierający w swojej strukturze chemicznej C-metylowany cukier, jest skuteczny wobec enterokoków. Przygotowano inne glikopeptydy (102-110) pochodne teikoplaniny i zbadano ich aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich.

Aglikon otrzymano w wyniku enzymatycznej hydrolizy łańcucha bocznego zawierającego kwasy tłuszczowe, a jego dodatkowe redukcyjne alkilowanie dało produkty wykazujące znacznie wyższą aktywność zarówno wobec gronkowców, jak i enterokoków (najbardziej wydajne związki były aktywne przy stężeniach 0.25 – 2 μg/ml).

Chloptosin (111) również zawierający nietypowe aminokwasy okazał się wykazywać aktywność apoptotyczną wobec ludzkiego gruczolakoraka.

Glikopeptydowy antybiotyk A35512B (112) został wyizolowany z paciorkowca glebowego.

Objaśniono strukturę chemiczną nowych antybiotyków przeciwnowotworowych duocarmycin C1 (113) i C2 (114), wyizolowanych z bulionu hodowlanego Streptomyces sp. Stwierdzono, że antybiotyki te wykazują wysoką aktywność przeciwbakteryjną wobec bakterii Gram-dodatnich (0,01 μg/ml). Obie duocarmycyny są aktywne wobec białaczki limfocytowej i mięsaka u myszy. Duokarmycyny B1 (115) i B2 (116) zostały wyizolowane po dodaniu bromu do podłoża hodowlanego. Wyizolowano kolejnych siedem duocarmycyn, jednak tylko duocarmycyny C i B zawierały atom halogenu. Pyrindamycyny A i B, które później okazały się identyczne z duocarmycynami C1 i C2, zostały wyizolowane z paciorkowca oznaczonego jako SF2582. Pyrroindomycyna A, która nie zawiera chloru i pyrroindomycyna B z chlorem w swojej strukturze (117) są głównymi składnikami kompleksu antybiotyków wyizolowanych z bulionu hodowlanego S. rugosporus . Podczas wyjaśniania ich struktury metodami fizykochemicznymi stwierdzono, że zawierają one trisacharyd i wykazują doskonałą aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich. Półsyntetyczna pochodna pyrroindomycyny B (pyrroindomycyna B-AC-2) (118) wykazuje wybitną aktywność wobec komórek fazy wykładniczej, nie działa natomiast na komórki fazy stacjonarnej. Antybiotyk ten jest bardzo skuteczny wobec Staphylococcus aureus. Ponieważ związek ten rzeczywiście wykazuje znaczące efekty antybiotyczne, zbadano optymalizację procesu hodowli. I tak na przykład przy stężeniu glukozy wyższym niż 7,5 g/l wydajność spada, jednak stężenie glukozy nie może spaść poniżej 5 g/l, ponieważ w tych warunkach antybiotyk nie jest już produkowany. Efekt ten można odwrócić poprzez zwiększenie zawartości związków azotowych, takich jak chlorek amonu, arginina czy glutamina. Badano również wpływ innych związków węglowych, jednak okazało się, że niektóre z nich, np. sacharoza czy skrobia, są słabo metabolizowane. Inne związki, takie jak biotyna czy L-tryptofan, zwiększają produkcję pirroindomycyny.

Z hodowli S. sviceus w fermentorze 250 1 wyizolowano prawie 0,25 kg antybiotyku U42126 (122) . Antybiotyk antymetabolitowy U-42126 znacznie wydłużył żywotność myszy z białaczką L1210 noszących guzy przy niskich poziomach leku, bez widocznych oznak toksyczności dla gospodarzy.

Wyizolowano jeszcze większe ilości antybiotyku (123) wykazującego działanie przeciwnowotworowe, uzyskując łącznie 150 g czystego związku z 16 000 1.

S. rishirensis wytwarza antybiotyk nukleozydowy oznaczony jako AT265 (124). Jego struktura została określona jako pochodna 5′-O-sulfamoilowa stymulująca grupy fosforanowe . Ze względu na swój zjednoczony charakter cząsteczka ta może przekraczać błony komórkowe. Pochodna tego związku (125) oznaczona jako ascamycyna wykazuje podobne działanie biologiczne.

Klazamycyny A i B (126,127) zostały wyizolowane z S. ponicerus (podobnego do S. cinereoruber) .

Dwa związki przeciwgrzybicze o szerokim spektrum działania, viz. pyrrolomycyna A i B (128,129) zostały wyizolowane ze streptomycete . Ich struktura została wyjaśniona na podstawie właściwości fizykochemicznych i spektroskopowych (rentgenowskich).

Neoprolomycyna (130) hamująca wzrost bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz różnych grzybów została wyizolowana ze streptomycete .

Seria benzoksazyn (131-139) została wyizolowana z bulionu fermentacyjnego S. rimosus. Stwierdzono, że związki te hamują bakteryjną kinazę histydynową i były produkowane w kontrolowanej hodowli z dodatkiem NaBr i NaI. Jak wspomniano wyżej, streptopyrol (131) hamuje kinazę histydynową II regulatora azotowego z Escherichia coli z IC50 wynoszącym 20 μM i wykazuje aktywność przeciwdrobnoustrojową wobec szerokiego spektrum bakterii i grzybów.

S. pyrocinia wytwarza antybiotyk przeciwgrzybiczy pyrrolnitrynę (140) aktywną wobec prątków gruźlicy. Aktywność przeciwprątkowa może być dobrze skorelowana z obecnością grupy halogenowej i nitrowej w pierścieniu aromatycznym.

Z S. griseoluteus wyizolowano związek oznaczony jako 593A (141). Stwierdzono, że związek ten wykazuje wysokie działanie przeciwnowotworowe, przeciwbiałaczkowe.

.