Menstruacja

Menstruacja, spowodowana odstawieniem progesteronu i estrogenów, oznacza niepowodzenie w osiągnięciu ciąży i konieczność zrzucenia wyspecjalizowanej wyściółki macicy, która jest wynikiem spontanicznej decidualizacji. Wyjątkowość tego procesu podkreśla fakt, że choć krążący progesteron i estrogeny zmniejszają się wraz z regresją ciałka żółtego w cyklach niepłodnych u wszystkich ssaków, miesiączka występuje tylko u samic ludzkich i niektórych naczelnych Starego Świata. Co więcej, u gatunków miesiączkujących tkanki reagujące na estrogeny i progesteron, takie jak jajowody, pochwa i piersi, nie zrzucają się wraz ze spadkiem poziomu steroidów jajnikowych. Mechanizmy molekularne uruchamiane przez odstawienie progesteronu obejmują aktywację szlaku transkrypcyjnego NF-κB (głównego celu cytokin) i wynikającą z tego ekspresję genów, takich jak czynnik związany z krwawieniem endometrialnym (EBAF; AKA Lefty), cytokina anty-TGF-β, która zakłóca działanie innych członków rodziny TGF-β, promujących integralność endometrium. Ta zaaranżowana blokada działania TGF-β wydaje się inicjować wiele kolejnych wydarzeń związanych z menstruacją, w tym powstawanie MMP.195

Menstruacja jest złożonym procesem zmian zapoczątkowanych przez odstawienie progesteronu.196 Strefa czynnościowa ludzkiego endometrium jest zaopatrywana przez tętniczki spiralne, które w przeciwieństwie do zasilających je tętnic promieniowych i podstawnych są bardzo wrażliwe na hormony steroidowe. W klasycznych badaniach Markee,197 struktura autologicznych przeszczepów endometrium do przedniej komory oka była obserwowana podczas miesiączki, co sugeruje, że faza niedokrwienia spowodowana skurczem naczyń tętniczek i tętnic spiralnych poprzedza wystąpienie krwawienia miesiączkowego o 4 do 24 godzin. Zaproponowano, że krwawienie występuje po rozluźnieniu tętniczek i tętnic spiralnych, co prowadzi do niedotlenienia lub urazu reperfuzyjnego.

Te ustalenia Markee stanowią podstawę dla modelu wazokonstrykcyjnego miesiączki. Jednak przekonanie, że menstruacja jest konsekwencją uogólnionego zwężenia naczyń i hipoksji/anoksji w functionalis, nie jest poparte badaniami perfuzji endometrium, które nie wykazały istotnego zmniejszenia przepływu krwi przez endometrium w fazie okołomiesiączkowej i podczas menstruacji.198 Ponadto analiza ekspresji i lokalizacji czynnika indukowanego hipoksją (HIF), heterodimerycznego czynnika transkrypcyjnego indukowanego przez hipoksję, a tym samym biochemicznego markera zmniejszonej dostępności tlenu, nie przyniosła żadnych wyników. Nie zaobserwowano podwyższenia poziomu dwóch podjednostek składowych HIF, HIF-lα i HIF-lβ, i nie doszło do jądrowej lokalizacji podjednostek HIF w ludzkim endometrium w okresie okołomiesiączkowym.199 Badania te nie wykluczają jednak możliwości istnienia zlokalizowanych regionów zwężenia naczyń i hipoksji.

An alternative hypothesis to the vasoconstriction model is that menstruation is an inflammatory response engendered by the withdrawal of progesterone. Za hipotezą zapalenia przemawiają dwie cechy: wyraźne nagromadzenie leukocytów w endometrium w fazie przedmiesiączkowej,188 oraz uwalnianie enzymów rozkładających macierz charakterystycznych dla odpowiedzi zapalnej.200-203 Za hipotezą zapalenia wywołanego odstawieniem progesteronu przemawia zapalenie macicy obserwowane u myszy pozbawionych receptorów progesteronowych. Apoptotyczna śmierć komórek, która może być wywołana przez mediatory zapalne, występuje w późnej fazie wydzielniczej najpierw w komórkach zrębu, a następnie stopniowo rozprzestrzenia się w całym funkcjonale.204-206 Wykazano, że ratowanie przed apoptozą występuje in vivo po podaniu progesteronu lub egzogennego hCG.207

Zmiany w białkach zaangażowanych w apoptozę wydają się przyczyniać do regionalnej zaprogramowanej śmierci w endometrium. Białko antyapoptotyczne, B cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2), ulega znacznej ekspresji w nabłonku gruczołowym podczas fazy proliferacyjnej; ekspresja spada w fazie wydzielniczej, aby osiągnąć niski poziom w późnej fazie wydzielniczej, kiedy dochodzi do apoptozy.206 Badania donoszą o odwrotnym wzorcu ekspresji survivinu, niedawno odkrytego inhibitora apoptozy. Surwiwina wiąże się i blokuje proteazy efektorowe śmierci komórki, kaspazę-3 i -7. Aktywność kaspazy-3, -8 i -9 jest wyższa w fazie wydzielniczej. Niski poziom ekspresji surviviny w nabłonku gruczołowym występuje w fazie proliferacyjnej, wzrastając do szczytowej ekspresji w późnej fazie wydzielniczej. Białko to lokalizowało się w jądrach komórek w functionalis i w cytoplazmie komórek w basalis. To zróżnicowane rozmieszczenie może wskazywać, że survivina nie jest zdolna do tłumienia śmierci apoptotycznej w functionalis w późnej fazie wydzielniczej, ale pełni tę rolę w basalis, zgodnie z obserwowanymi wzorcami apoptotycznej śmierci komórek. Podwyższony poziom survivin w zmianach endometrioidalnych koreluje ze zmniejszoną śmiercią apoptotyczną komórek w tych zmianach.208

Ale chociaż hipotezy zwężenia naczyń i zapalenia miesiączki mogą wydawać się odrębne, istnieje kilka nakładających się biochemicznych cech niedotlenienia i zapalenia, w tym uwalnianie cytokin prozapalnych i apoptotyczna śmierć komórek, które mają tendencję do zacierania różnic między tymi modelami. Zmiany naczyniowe w endometrium w fazie okołomiesiączkowej, wynikające zarówno z niedokrwienia i niedotlenienia, jak i z reakcji zapalnej, prowadzą do wynaczynienia krwi. Pojawia się autofagia i heterofagia oraz apoptotyczna śmierć komórek. Powierzchowne warstwy endometrium ulegają rozciągnięciu w wyniku tworzenia się krwiaków; następnie powstają szczeliny, które prowadzą do odrywania się fragmentów tkanek i ostatecznie do oderwania się błony śluzowej macicy. Powstały płyn menstruacyjny zawiera fragmenty tkanki zmieszane z krwią, upłynnione przez fibrynolityczną aktywność endometrium. Skrzepy o różnej wielkości mogą być obecne, jeśli przepływ krwi jest nadmierny.

Zapalne komponenty menstruacji mogą być istotne dla szybkiego przywrócenia integralności tkanek, które następuje po złuszczeniu endometrium.196 Wycofanie progesteronu, jako dobrze znanego mediatora przeciwzapalnego fazy wydzielniczej, prawdopodobnie bierze udział w rozpoczęciu zmian zapalnych, w tym indukcji MMPs, aktywatora plazminogenu typu urokinazowego (uPA) i tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) oraz ekspresji PAI-1.196,209,210 Podczas menstruacji i po odstawieniu progesteronu dochodzi do gwałtownego wzrostu aktywności Cox-2 za pośrednictwem NF-κB z indukcją prostaglandyn i lipooksygenaz (LOX).211 Jedna z lipooksygenaz, LOX15, ulega ekspresji po odstawieniu progesteronu. Ponieważ LOX15 jest odpowiedzialna za produkcję przeciwzapalnego eikozanoidu lipoksyny A4 (LXA4), jej ekspresja może pomóc ograniczyć reakcje zapalne.212 Co zaskakujące, LXA4 okazała się ostatnio silnym agonistą receptora estrogenowego213 i może funkcjonować w celu ułatwienia naprawy endometrium, szczególnie podczas menstruacji, kiedy krążące estrogeny są niskie, ale ERα (przynajmniej w zona basalis) pozostaje podwyższony.185

Czas trwania miesiączki w cyklach owulacyjnych jest zmienny, ogólnie trwający od 4 do 6 dni i zwykle podobny z cyklu na cykl u każdej pojedynczej owulującej kobiety. Czas trwania przepływu uważany jest za nieprawidłowy, jeśli jest on krótszy niż 2 dni lub dłuższy niż 7 dni. Ilość krwi traconej w czasie prawidłowej miesiączki waha się od 25 do 60 ml, przy czym jest ona większa, gdy występują zaburzenia krzepnięcia i płytki krwi. Utrata ponad 60 ml na miesiąc wiąże się z niedokrwistością z niedoboru żelaza.

Menstruacja i następująca po niej regeneracja warstwy czynnościowej zwracają uwagę brakiem rozwoju synechii. Większość przypadków synechii macicy powodujących zespół Ashermana występuje w następstwie łyżeczkowania związanego z ciążą, zwłaszcza gdy łyżeczkowanie wykonuje się w ciągu pierwszych 4 tygodni okresu poporodowego, kiedy macica jest szczególnie wrażliwa.214 Zespół Ashermana jest zwykle związany również z zakażeniem.