Ukończył Columbia College w 1810 roku, a w 1819 roku przeniósł się do Nowego Orleanu, gdzie praktykował prawo morskie, ożenił się z wybitną kreolską rodziną i aktywnie uczestniczył w życiu politycznym. Zasiadał w Kongresie Stanów Zjednoczonych od 1843 do 1845 roku.

W 1845 roku został wysłany do Meksyku przez prezydenta Jamesa K. Polka, aby zabezpieczyć koncesje terytorialne i jednocześnie zapobiec zbliżającej się wojnie z tym krajem. Choć nie został oficjalnie przyjęty przez rząd meksykański, pozostał jako obserwator aż do przedednia wojny. Po powrocie do Stanów Zjednoczonych reprezentował Luizjanę w Senacie USA w latach 1853-1861. Był zagorzałym zwolennikiem prezydenta Jamesa Buchanana i energicznym przeciwnikiem Stephena A. Douglasa.

Gdy Luizjana dokonała secesji, Slidell rzucił swój los Konfederacji. Wchodząc do konfederackiej służby zagranicznej, został wysłany do Francji pod koniec 1861 roku, ale w drodze tam on i Mason zostali usunięci przez federalną jednostkę wojenną z brytyjskiego parowca Trent i uwięzieni w Fort Warren w porcie Boston. Rząd brytyjski ostro zaprotestował przeciwko tej akcji i obaj mężczyźni zostali uwolnieni w styczniu 1862 roku za namową prezydenta Abrahama Lincolna i przy sprzeciwie sekretarza stanu Williama H. Sewarda. We Francji stosunki Slidella z Napoleonem III, choć serdeczne, pozostawały nieoficjalne. Tak więc ta druga misja, podobnie jak ta do Meksyku, nie przyniosła większych rezultatów, poza tym, że negocjacje finansowe z Erlangerami z Paryża i Frankfurtu doprowadziły do konfederackiej pożyczki na bawełnę w 1863 r.

Po kapitulacji generała Roberta E. Lee w Appomattox, Va., w 1865 roku, Slidell i jego rodzina mieszkali w Paryżu aż do wojny francusko-niemieckiej, kiedy to przeniósł się do Londynu.