De drie meest voorkomende soorten hersentumoren zijn intracraniële metastasen, die uitzaaien vanuit andere primaire plaatsen van de ziekte; meningeomen, die meestal goedaardig zijn; en glioblastoma multiforme (GBM), dat de meest voorkomende en dodelijke primaire kwaadaardige hersentumor bij volwassenen is. De mediane overleving van GBM na standaardbehandeling bedraagt ongeveer 15 maanden vanaf het moment van diagnose. Er zijn momenteel geen curatieve therapeutische opties voor GBM en de behandeling omvat maximale chirurgische resectie, bestralingstherapie (RT) en chemotherapie. De doeltreffendheid van deze therapieën wordt beperkt door een hoog percentage tumorrecidieven, behandelingsgerelateerde toxiciteit, opkomende therapieresistentie en voortdurende neurologische verslechtering. Er zijn weinig systemische therapieën beschikbaar voor GBM en temozolomide (TMZ) is het chemotherapeutische middel van de eerste lijn dat de voorkeur geniet en wordt gegeven in combinatie met RT na chirurgische resectie en later als onderhoudstherapie1. Tumorbehandelingsvelden (TTFields) is een nieuwe behandelingsmodaliteit voor GBM, ontwikkeld en gepionierd door Novocure, een wereldwijd oncologiebedrijf. Behandeling met TTFields biedt aantoonbaar aanzienlijk klinisch voordeel voor GBM-patiënten.

De TTFields-behandelingsmodaliteit is het geesteskind van professor Yoram Palti (emeritus hoogleraar fysiologie en biofysica aan het Technion Israel Institute of Technology in Haifa, Israël), die als hypothese aannam dat wisselende elektrische velden in het middenfrequentiebereik de deling van kankercellen kunnen verstoren en de dood van kankercellen kunnen veroorzaken. Professor Palti rationaliseerde dat elektrische velden in het frequentiegebied van 100-300 kHz snel delende kankercellen zouden binnendringen en essentiële processen en cellulaire structuren zouden verstoren, hetgeen zou leiden tot apoptotische celdood. Om zijn hypothese te testen zette professor Palti een thuislaboratorium op, waar hij met succes aantoonde dat bij toepassing bij tumorcelspecifieke frequenties (200 kHz voor GBM), wisselende elektrische velden de celdeling verstoren, wat leidt tot de dood van kankercellen, maar gezonde cellen ontziet. Aangemoedigd door deze resultaten werd Novocure in 2000 opgericht en is het uitgegroeid tot een internationaal oncologisch bedrijf met meer dan 600 werknemers en vestigingen in de Verenigde Staten, Europa en Azië. Met bijna 20 jaar van voortdurend onderzoek heeft Novocure vele belangrijke mijlpalen bereikt (Fig. 1) en heeft het zichzelf gevestigd als innovator in de oncologie, toegewijd aan het verbeteren van het leven van mensen met kanker.

Werkingsmechanisme van TTF-velden

TTF-velden zijn elektrische wisselvelden met lage intensiteit en intermediaire frequentie die inwerken op snel delende glioma- en andere kankercellen2,3 met name tijdens de metafase, anafase en telofase van de mitotische celdeling. Wanneer een wisselend elektrisch veld over een kankercel wordt opgewekt, zullen geladen moleculen binnen de cel heen en weer bewegen en zullen dipolaire moleculen roteren. Bij voldoende hoge frequenties neemt de beweeglijkheid van dergelijke moleculen af. Moleculen met een hoog elektrisch dipoolmoment, zoals tubuline-dimeren en septines, worden daarom gedwongen zich uit te lijnen met de richting van de wisselende elektrische velden (TTF-velden) bij een uniforme veldverdeling, die in cellen tijdens de metafase wordt opgewekt. Dit verstoort de spindelvorming van microtubuli en de lokalisatie van septinevezels tijdens de metafase, wat leidt tot mitotische catastrofe, die kan culmineren in mitotische celdood. Een groot deel van de cellen zal echter in staat zijn om van de metafase over te gaan naar de anafase en telofase. Tijdens deze fasen neemt de delende cel de vorm van een zandloper aan wanneer hij zich in twee afzonderlijke dochtercellen begint te splitsen, waardoor een niet-uniform alternerend elektrisch veld ontstaat. Dit niet-uniforme veld zorgt ervoor dat gepolariseerde celbestanddelen naar de splijtingsgroef van de twee dochtercellen migreren (een effect dat diëlektroforese wordt genoemd) en dat de delende cellen niet in staat zijn zich correct te delen. Al met al kan het anti-mitotische effect van TTF-velden uiteindelijk leiden tot celdood of tot de vorming van abnormaal delende cellen met een ongelijk aantal chromosomen (fig. 2).

Lopend onderzoek suggereert dat TTF-velden ook het herstel van DNA-schade kunnen belemmeren, cellulaire migratie en invasie4 kunnen belemmeren en autofagie5 kunnen upreguleren. De resulterende dochtercellen vertonen verschillende vormen van celdood, waaronder immunogene celdood, wat suggereert dat het combineren van TTF-velden met immuuntherapieën de lichaamseigen antitumorimmuniteit kan versterken6. In preklinische studies werd een verhoogde gevoeligheid voor chemotherapie in combinatie met TTF-velden aangetoond in menselijke glioblastoma cellijnen en in dierlijke tumormodellen2,3,7. Er is ook een synergetisch effect gemeld tussen TTFields en RT, wat suggereert dat GBM-patiënten baat kunnen hebben bij deze combinatie8.

TFields-behandeling – het Optune®-afgiftesysteem

TFields worden toegediend aan GBM-patiënten met behulp van het door de patiënt bediende Optune-apparaat voor thuisgebruik, dat alternerende elektrische velden afgeeft via transducer-arrays die op de geschoren hoofdhuid van de patiënt worden geplaatst. De eerste en tweede generatie Optune apparaten zijn afgebeeld in Fig. 3. Het apparaat van de tweede generatie weerspiegelt ontwerpverbeteringen bedoeld om de ervaring van patiënten met TTFields-behandeling te verbeteren. Met een gewicht van ongeveer 1,2 kg (2,7 lbs), stelt het lichtgewicht ontwerp patiënten in staat om normale dagelijkse activiteiten uit te voeren tijdens de behandeling (Fig. 3).

Het Optune-systeem bestaat uit twee primaire componenten – de elektrische veldgenerator en twee paar transducer arrays, die de velden op niet-invasieve wijze afleveren op de plaats van de tumor. Verdere verbeteringen van het ontwerp omvatten de beschikbaarheid van gekleurde arrays die minder opvallen. Om cosmetische redenen kunnen patiënten de arrays verbergen onder een sjaal, een hoed of een pruik. De draagbare veldgenerator kan werken op netstroom of op een oplaadbare batterij.

Nauwkeurige plaatsing van de transducer-arrays is belangrijk om het klinische effect van TTF-velden te optimaliseren. Novocure heeft het NovoTAL softwaresysteem ontwikkeld om array-lay-outs te optimaliseren op basis van de individuele hoofdomvang van de patiënt, de plaats van de tumor en magnetische resonantiebeeldvormingsgegevens voor de specifieke kenmerken van de tumor van de patiënt9. Preklinische studies tonen aan dat de effecten van TTF-velden toenemen met de intensiteit, hetgeen de kritieke noodzaak onderstreept om te begrijpen hoe de intensiteiten van TTF-velden zich binnen het tumorgebied verdelen. Er zijn geen praktische middelen om de veldintensiteit te meten in het hersenweefsel en de tumoren van patiënten die een behandeling ondergaan. Simulaties en modellering zijn de voornaamste hulpmiddelen voor het verkrijgen van deze essentiële gegevens (fig. 4). Simulatiestudies met realistische hoofdmodellen hebben aangetoond dat TTF-velden effectief doordringen in het hersen- en tumorweefsel. De veldverdeling is heterogeen en hangt af van de anatomie van de individuele patiënt, de fysische eigenschappen van de verschillende weefseltypes en de plaats van de tumor10. De positie van arrays kan daarom met behulp van het NovoTAL-systeem worden geoptimaliseerd om maximale veldintensiteiten te leveren aan het tumorgebied van de individuele patiënt10,11.

Clinische ontwikkeling van TTF-velden voor Glioblastoma multiforme

Eerste preklinische gegevens toonden aan dat TTF-velden de celproliferatie in dierlijke tumormodellen tegenhouden en een additief behandelingseffect hadden wanneer ze werden gecombineerd met chemotherapie2,3 De bemoedigende resultaten van een “first-in-man” studie bij verschillende kankers leidden tot het initiëren van een klinische proefstudie (EF-07) met 20 terugkerende en nieuw gediagnosticeerde GBM-patiënten in 2004, die de haalbaarheid van de behandeling van GBM met TTFields valideerde2,3. Vier van de patiënten uit de pilotstudie zijn nog in leven12. De daaropvolgende fase III klinische studie EF-11 toonde de werkzaamheid en veiligheid van TTFields aan voor terugkerende GBM13 , wat resulteerde in goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in 2011.

Stupp et al. rapporteerden in 20051 wat tot op de dag van vandaag wordt beschouwd als het definitieve protocol voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde GBM – soms aangeduid als het Stupp-protocol. Na maximale veilige chirurgische tumorverwijdering kreeg de patiënt RT plus TMZ, gevolgd door TMZ-onderhoudstherapie. In vergelijking met RT-therapie alleen, verhoogde de combinatie van RT en TMZ de mediane overall survival voor GBM-patiënten aanzienlijk met 2,5 maanden (mediane overall survival 12,1 maanden en 14,6 maanden, respectievelijk) en de twee-jaars overleving was 10,4% voor RT alleen vergeleken met 26,5% voor GBM-patiënten in de RT plus TMZ behandelgroep. Destijds waren deze resultaten baanbrekend.

Novocure lanceerde een tweede fase III klinische studie (EF-14) voor nieuw gediagnosticeerde GBM om de werkzaamheid en veiligheid van TTFields te testen in combinatie met onderhoud TMZ. In 2015 en 2017 publiceerden Stupp et al. respectievelijk de tussentijdse14 en definitieve resultaten15 van de fase III EF-14-studie, waaruit bleek dat toevoeging van TTFields aan de onderhoudsfase van het Stupp-protocol de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) bij nieuw gediagnosticeerde GBM-patiënten verder verbeterde. De toevoeging van TTFields aan TMZ-onderhoudstherapie verhoogde de OS aanzienlijk met 4,9 maanden in vergelijking met patiënten die alleen TMZ kregen (respectievelijk 20,9 maanden en 16,0 maanden)15. Patiënten in de EF-14 studie hadden al een maximale chirurgische resectie ondergaan gevolgd door RT plus TMZ voorafgaand aan de inschrijving, en de mediane tijd tussen diagnose en randomisatie was 3,8 maanden voor beide groepen. Daarom was de mediane OS voor de TTFields plus TMZ-groep 24,7 maanden vanaf het moment van diagnose. De twee-jaars en vijf-jaars overlevingspercentages na randomisatie voor patiënten die TTFields plus TMZ kregen, waren respectievelijk 43% en 13%, vergeleken met 31% en 5% voor patiënten die alleen TMZ kregen. Deze gegevens leidden tot de goedkeuring door de FDA van TTFields therapie gecombineerd met TMZ voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde GBM-patiënten in 2015. Het belang van deze resultaten wordt weerspiegeld door de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines Category 1 aanbeveling voor TTFields plus TMZ als een standaard behandelingsoptie voor nieuw gediagnosticeerde GBM16. Een recente analyse waarbij een geïntegreerd overlevingsmodel werd toegepast op de resultaten van de EF-14-studie17 wees uit dat patiënten die werden behandeld met TTFields plus TMZ een incrementele levenslange overleving hadden van 1,8 jaar (TTFields plus TMZ, 4,2 jaar versus TMZ alleen, 2,4 jaar). Patiënten die in leven waren op jaar 2 na aanvang van de behandeling met TTFields hadden een waarschijnlijkheid van 20,7% om te overleven tot jaar 10.

Het unieke werkingsmechanisme van TTFields onderstreept belangrijke punten met betrekking tot de effectieve toediening en het klinische voordeel ervan. In tegenstelling tot chemotherapeutische middelen, zijn TTFields alleen actief terwijl de arrays op de hoofdhuid zijn aangebracht en de wisselende elektrische velden tussen de transducer arrays worden gegenereerd. Als locoregionale en niet-invasieve doelgerichte therapie heeft TTFields het voordeel dat systemische bijwerkingen die geassocieerd worden met chemotherapie en doelgerichte systemische therapieën, worden vermeden. De belangrijkste behandelingsgerelateerde bijwerking die sommige patiënten met TTFields ondervinden, is huidirritatie onder de arrays, die voorspelbaar is en in de meeste gevallen gemakkelijk te beheersen. Het gebrek aan systemische bijwerkingen maakt het mogelijk TTFields te combineren met andere therapeutische modaliteiten met enige zekerheid dat TTFields behandeling synergetisch klinisch voordeel kan bieden met gerichte behandelingen zonder de nadelige systemische effecten te verergeren. De combinatie van TTFields met TMZ had geen negatieve invloed op de HRQoL van GBM-patiënten, met uitzondering van jeukende huid18 , een verwacht gevolg van het langdurig aanbrengen van de transducer arrays op de kaalgeschoren hoofdhuid van de patiënt. In feite ging de langere PFS waargenomen bij TTFields-behandelde patiënten gepaard met een langere tijd tot progressiegerelateerde verslechtering op verschillende belangrijke HRQoL-schalen.

In tegenstelling tot systemische kankertherapieën werken TTFields alleen tegen snel delende kankercellen terwijl de transducer arrays op de hoofdhuid zijn geplakt en TTFields actief zijn. Bijgevolg is het gemiddelde dagelijkse gebruik van het apparaat (of de therapietrouw) een cruciale component van het klinische voordeel. De fase III GBM-studies toonden een overlevingsvoordeel aan voor patiënten met een maximale maandelijkse therapietrouw van ≥75%. Verdere analyses toonden aan dat de overlevingsresultaten verbeteren vanaf >50% therapietrouw en dat patiënten die 90% therapietrouw bereiken een maximaal voordeel vertonen na vijf jaar, waarbij 29,3% van de patiënten nog in leven is19.

Lopend TTFields onderzoek bij hersenkanker en andere tumortypes

TTFields is een innovatieve behandelingsmodaliteit die is goedgekeurd voor zowel nieuw gediagnosticeerde als terugkerende GBM in de VS, Europa en Japan. Het werkingsmechanisme is ook relevant voor andere kankers. Novocure blijft het gebruik van TTFields onderzoeken bij een aantal kankers van het centrale zenuwstelsel, waaronder hersenmetastasen van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in de lopende fase III METIS-studie. Op basis van het behandelingssucces in GBM, worden TTF-velden onderzocht in een aantal andere vaste tumoren buiten de hersenen20. Klinische fase II-studies zijn voltooid bij mesothelioom, eierstokkanker, NSCLC en pancreasadenocarcinoom. Fase III-proeven met pancreasadenocarcinoom en NSCLC zijn aan de gang. De FDA heeft het TTFields toedieningssysteem aangewezen als een hulpmiddel voor humanitair gebruik voor de behandeling van pleuraal mesothelioom.

Patiënten blijven centraal staan in het werk bij Novocure en vormen de leidraad bij ons doel om een nieuwe, veilige en effectieve kankertherapie te leveren die de overlevingsduur verlengt met behoud van de kwaliteit van leven van de patiënt.