Het is algemeen bekend dat er een aanzienlijke vertraging zit tussen het moment waarop klinische onderzoeksresultaten voor het eerst worden gerapporteerd en het moment waarop de resultaten een integraal onderdeel worden van de klinische zorg. Met het begrip dat de prevalentie en incidentie van diabetes wereldwijd toeneemt, en dat de daaruit voortvloeiende complicaties een belangrijke bijdrage leveren aan morbiditeit en mortaliteit, kon de behoefte aan een snellere klinische vertaling van onderzoeksresultaten voor diabetes niet groter zijn.

In het bijzonder is er in het recente verleden een grote hoeveelheid klinische onderzoeksgegevens gerapporteerd die van groot belang zijn voor de zorgverlener van individuen met diabetes. Veel van de nadruk voor onderzoek is gewijd aan het begrijpen van de bijdrage van hyperglykemie en de behandeling ervan op macrovasculaire ziekte. In de afgelopen tien jaar hebben we bijvoorbeeld niet alleen de cruciale rol erkend die chronische hyperglykemie, zoals beoordeeld met A1C-niveaus, bijdraagt aan de ontwikkeling van microvasculaire complicaties, maar hebben we ook het belang erkend van glykemie in de bijdrage aan hart- en vaatziekten (CVD) (1,2). Waarnemingen uit grootschalige prospectieve onderzoeken van de afgelopen jaren hebben gerapporteerd dat bij personen met een hoog risico intensieve therapie om de A1C-waarden te verlagen tot onder de voorgestelde doelen mogelijk niet gunstig is of de mortaliteit kan verhogen (3-5). Uit deze studies hebben we echter ook geleerd dat bepaalde subgroepen van patiënten met type 2 diabetes juist baat kunnen hebben bij intensieve glykemische controle (3). De meest recente analyse, gerapporteerd in mei 2010, heeft nu gesuggereerd dat het sterftecijfer zelfs hoger kan zijn voor diegenen die een hoger A1C niveau behouden ondanks pogingen tot intensieve glykemische controle (6). Interessant is dat de oversterfte in de groep die gerandomiseerd was voor intensief glykemisch beheer alleen werd gezien bij A1C niveaus van meer dan 7% (6). De bevindingen met betrekking tot A1C-doelstellingen voor geselecteerde patiëntenpopulaties met type 2-diabetes blijven zich dus tot op de dag van vandaag ontwikkelen en blijven belangrijke gegevens voor clinici.

Naast het begrijpen van de rol van specifieke behandeling van hyperglykemie, heeft zich een even belangrijke observatie voorgedaan met de erkenning dat niet-diabetische hyperglykemie is geassocieerd met hart- en vaatziekten. Toch lijkt dit onderzoeksgebied niet evenveel aandacht te hebben gekregen als de spraakmakende prospectieve studies naar intensief beheer van hyperglykemie voor hart- en vaatziekten bij personen bij wie reeds diabetes type 2 is vastgesteld. In dit verband is het al jaren bekend dat glykemie die als “niet-diabetisch” wordt beschouwd, d.w.z. 2 uur postprandiale glucosespiegels die als verminderde glucosetolerantie worden gedefinieerd, aanzienlijke klinische gevolgen heeft in verband met een verhoogde sterfte aan CVD (7-12). Van groot belang is een zeer recente en aanvullende analyse van de Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) ongelooflijk provocerende gegevens gerapporteerd. Met name beperkten de onderzoekers de vergelijking tot personen met normoglykemie, d.w.z. gemiddelde 2-h glucosewaarden in één groep mannen en vrouwen van respectievelijk ongeveer 78 en 81 mg/dl, vergeleken met een tweede groep mannen en vrouwen met 2-h waarden van respectievelijk ongeveer 112 en 113 mg/dl (13). Maar zelfs in dit bereik van glykemie gaf een verhoogde 2-h postprandiale glucose een verhoogd sterfterisico door CVD maar niet door niet-CVD en suggereert bezorgdheid over niet-diabetische hyperglykemie bij postprandiale niveaus die in het normale bereik worden beschouwd. Met deze observaties zou een relevante vraag zijn: Waarom wordt de 2-h glucose niet routinematig door artsen gecontroleerd in een poging om het CVD-risico te stratificeren? Het is duidelijk dat dit een gecompliceerde vraag is waarover de meningen sterk uiteenlopen en waarvoor geen eenduidig goed of fout antwoord bestaat. Maar, zoals elegant besproken, is het bekend dat de prestaties en interpretatie van de orale glucosetolerantietest inconsistent blijken te zijn (14).

Gezien deze zorgen over orale glucosetolerantietests, en met de recente aanbeveling dat de A1C-test (als objectieve test voor chronische glykemie) kan dienen om diabetes te diagnosticeren, is de volgende logische vraag of A1C kan dienen om CVD-risico’s te stratificeren bij personen met “niet-diabetische” hyperglykemie. Dit is een belangrijke vraag en zou mogelijk een paradigmaverschuiving kunnen betekenen in de manier waarop we screenen op het toenemende aantal mensen dat geacht wordt een groot risico te lopen op CVD. Bovendien zou het hebben van een betrouwbare en stabiele klinische marker voor ziekterisico agressievere klinische interventies mogelijk maken om progressie te voorkomen van de onderliggende pathologieën die relevant zijn voor glycemie. Met de publicatie van de EPIC-Norfolk gegevens, hadden we een van de eerste rapporten die A1C niveaus, die als normaal beschouwd werden, in verband brachten met ziekte-uitkomsten. A1C niveau was continu gerelateerd aan daaropvolgende sterfte door alle oorzaken, hart- en vaatziekten en ischemische hartziekten over de gehele populatie verdeling, met de laagste percentages in degenen met A1C concentraties lager dan 5% (15). Deze waarnemingen van meer dan 9 jaar geleden worden aanzienlijk uitgebreid door een rapport in dit nummer van Diabetes. Met name Matsushita et al. (16) rapporteren over de continue associatie van A1C in het niet-diabetische bereik en progressie van hartfalen. De auteurs evalueerden A1C niveaus in een zeer groot cohort van meer dan 11.000 individuen als onderdeel van de Atherosclerosis Risk in Communities Study. Na correctie voor covariaten, was de hazard ratio van incident hartfalen verhoogd in het cohort met A1C niveaus van 5,5-6,0% en zelfs verder in het cohort vertegenwoordigd door A1C niveaus van 6,0-6,4%. Aanvullende studies die onlangs voor dit cohort zijn gerapporteerd, toonden aan dat het A1C-niveau dat bij aanvang werd verkregen, geassocieerd was met ongunstige cardiovasculaire uitkomsten (17). Voor A1C-waarden van <5,0%, 5,0 tot <5,5%, 5,5 tot <6,0%, 6,0 tot <6,5%, en 6,5% of hoger, waren de multivariabel-gecorrigeerde hazard ratio’s voor coronaire hartziekten respectievelijk 0,96, 1,00 (referentie), 1,23, 1,78, en 1,95. Aangezien een A1C-waarde van ≥6,5% is voorgesteld voor de diagnose van diabetes type 2, benadrukt het verhoogde risico dat werd vastgesteld bij personen die een A1C-waarde van <6,5% hadden, duidelijk het verhoogde risico dat wordt toegeschreven aan glycemie die in het “niet-diabetische” bereik wordt beschouwd. De recente waarnemingen ondersteunen dus sterk de associatie van niet-diabetische hyperglykemie met een verhoogd risico voor CVD.

Met de bovenstaande gegevens die de klinische betekenis van “niet-diabetische” hyperglykemie schetsen en dat het A1C-niveau in dit stadium een redelijke marker lijkt te zijn, is het dan tijd om duidelijke aanbevelingen te doen voor clinici om interventies te starten voor A1C in dit bereik? Als dat gebeurt, zou dat duidelijk een enorme sprong voorwaarts betekenen in de klinische vertaling van onderzoeksgegevens. Het probleem, zoals duidelijk begrepen, is dat we geen bewijs hebben dat suggereert dat behandeling van niet-diabetische glycemie op basis van een enkel A1C niveau <6,5% uiteindelijk voordelen zal hebben op CVD. Om dergelijk bewijs te verzamelen, zullen prospectieve studies moeten worden gedaan die jaren in beslag zullen nemen, waarbij een groot aantal proefpersonen betrokken zal zijn, en die aanzienlijke middelen zullen vergen. Voorlopig kunnen we echter niet voorbijgaan aan de recente gegevens dat een A1C-niveau in het hoge-normale niet-diabetische bereik inderdaad kan dienen als een eenvoudige klinische marker die ons bewustzijn verhoogt van personen met een verhoogd risico op CVD.

Met kennis van deze informatie, moeten zorgverleners nu niet worden aangemoedigd om een uitgebreide evaluatie uit te voeren voor andere comorbiditeiten, zoals hypertensie, obesitas en dyslipidemie, die aanwezig zijn bij personen met niveaus van A1C die duiden op een verhoogd risico? Zou het niet zinvol zijn om zorgverleners sterk aan te moedigen deze risicofactoren agressief te behandelen op basis van interventiestudies die de effectiviteit hebben aangetoond? Zou in dit stadium de A1C in het hoge-normale niet-diabetische bereik niet ook een signaal moeten zijn voor de noodzaak van uitgebreide educatie van de patiënt met betrekking tot CVD risico en het begin van effectieve leefstijlverandering mogelijk moeten maken? Een dergelijke strategie lijkt een uiterst redelijke en rationele benadering, en, gebaseerd op bekend bewijs, zal een dergelijke klinische vertaling van de huidige A1C gegevens in het “niet-diabetische” bereik naar de klinische praktijk werkelijk representatief zijn voor de “kunst van de geneeskunde.”

• © 2010 by the American Diabetes Association.