Dear Sir,

Late-onset Pompe disease (LOPD) is een autosomaal recessieve lysosomale opslagziekte als gevolg van glucosidase-alfa-zuur (GAA) deficiëntie die leidt tot intracytoplasmatische glycogeenophoping . De prevalentie van LOPD varieert in populaties tussen 1:40.000 en 1:146.000.

Hydromyelia is een verwijding van het centrale kanaal van de wervelkolom dat in verbinding staat met het intracraniële cerebrospinale vloeistof compartiment. Het kan leiden tot neurologische stoornissen waaronder in sommige gevallen spierzwakte en atrofie . Hydromyelia wordt beschouwd als een zeldzame aandoening, maar de exacte incidentie lijkt onbekend.

Syringomyelia ontstaat voornamelijk buiten het centrale kanaal en secundair aan Chiari malformatie, tumor, traumatisme of bloeding . De incidentie wordt geschat op ongeveer 8,4 nieuwe gevallen/jaar/100.000 mensen.

In sommige gevallen wordt hydromyelia beschouwd als een ‘pre-syringomyelisch’ stadium of een predispositie voor syringomyelia.

Wij rapporteren voor het eerst, 2 gevallen van associatie tussen hydromyelische holte (bij toeval gevonden) en LOPD. We presenteren de klinische voorgeschiedenis en beeldvorming. We bespreken mogelijke pathofysiologische verklaringen en klinische implicaties.

Patiënten en Methoden

In een eerder onderzoek naar LOPD ontdekten we 2 patiënten (n = 39) (P20 en P34) met hydromyelia. Wij beoordeelden hen zorgvuldig klinisch en voerden een literatuuronderzoek uit.

Een samenvatting van de klinische gegevens en aanvullende tests wordt weergegeven in tabel 1.

Patiënt 1

Een 56-jarige mannelijke patiënt werd onderzocht vanwege progressieve zwakte van de ledematen gedurende de afgelopen 3 jaar. De medische voorgeschiedenis en familiegeschiedenis waren onopvallend. Neurologisch onderzoek toonde een proximale vrij symmetrische zwakte, zonder sensorische stoornissen of piramidale tekenen. Omdat er geen etiologieën werden gevonden die de progressieve tetraparese konden verklaren, werd, om een ruggenmergziekte uit te sluiten, een magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de wervelkolom uitgevoerd en deze toonde een Th6-Th8 hydromyelia (fig. 1). Later wezen een hoge creatine kinase (CK) spiegel (driemaal de normale waarde) en pathologische elektromyografie (EMG) op een spierziekte. Spierbiopsie toonde een versterkte zuurfosfatasekleuring die suggereert voor lysosomale activatie zoals gezien wordt bij de ziekte van Pompe. Lage niveaus van alfazuur glucosidase activiteit werden gemeten in leukocyten zowel als in de spier (26,80 en 6,05%).

De patiënt droeg twee pathogene mutaties op het GAA-gen (c.-32-13T>G en c.2481 + 102_2646 + 31del).

Patiënt 2

Een 51-jarige mannelijke patiënt had in de voorgaande 5 jaar progressieve spierzwakte en dyspneu ontwikkeld. De medische en familieanamnese was onopvallend, met uitzondering van een hoofdletsel 13 jaar eerder zonder nawerkingen. Neurologisch onderzoek toonde proximale symmetrische zwakte (MRC score 3-4/5), zonder zintuiglijke stoornissen of piramidale tekenen. Vier jaar later presenteerde hij subacute respiratoire insufficiëntie. De patiënt onderging MRI van de wervelkolom om een ruggenmergaandoening uit te sluiten, waarbij twee centromedullaire dilataties werden gezien (cervicaal C5-C7 en thoracaal Th5-Th6).

De CK-spiegel was verhoogd tot het drievoudige van de bovenste normale waarde en EMG toonde een myogeen patroon. De spierbiopsie toonde ook een belangrijke toename van zure fosfatase vlek. Lage niveaus van alfa-zuur glucosidase activiteit werden gevonden in leukocyten en in de spier (28,12 en 3,29%). De patiënte droeg twee pathogene mutaties op het GAA-gen (c.-32-13T>G en c.525delT).

Geen van beide patiënten had onderliggende oorzaken voor hydro(syringo)myelia zoals neoplasma, infectie of wervelkolomtraumatisme.

Discussie

Zonder prospectieve onderzoeken, vonden wij in ons kleine LOPD-cohort (n = 39), 2 patiënten met hydromyelia. De precieze frequentie van hydromyelia in de algemene bevolking lijkt niet precies bekend te zijn, maar het voorkomen ervan bij 2 patiënten in onze kleine populatie kon niet gewoon aan het toeval te wijten zijn.

Wervel MRI’s werden uitgevoerd vanwege de tetraparese en geen van deze 2 patiënten had een eerder beschreven oorzaak van hydro(syringo)myelia. Vanwege het ontbreken van onderliggende pathologie, het ontbreken van specifieke symptomen (vooral sensorisch) en de MRI-bevindingen, overwogen wij een diagnose van hydromyelia (in plaats van syringomyelia).

Patiënt 2 had 13 jaar voor de MRI van de wervelkolom een hoofdletsel opgelopen. Wervelkolomtrauma wordt beschreven als een mogelijke oorzaak van syringomyelia , terwijl voor zover wij weten, hoofdletsel dat niet is.

De minimale prevalentie van 5% hydromyelia in onze steekproef suggereert een oververtegenwoordiging van deze zeldzame aandoening bij LOPD-patiënten in vergelijking met de algemene bevolking (zeldzame ziekte wordt gedefinieerd als een prevalentie lager dan 0,05%).

Glycogeenopslagziekte type II is een multisystemische aandoening: muismodellen en humane studies hebben aangetoond dat bij de ziekte van Pompe de glycogeenophoping bijna alle weefsels bereikt, inclusief het centrale zenuwstelsel.

De associatie tussen deze twee zeldzame entiteiten zou niet volledig aan toeval te wijten kunnen zijn. Arachnopathie is een goed beschreven oorzaak van hydro(syringo)myelia die in verband zou kunnen worden gebracht met verstoringen van de hydrodynamica van het hersenvocht en/of met vasculaire obstructies. Omdat pathologische studies bij de ziekte van Pompe intravasculaire (slagaders en aders) glycogeenophoping aantoonden, zou lokaal spinaal circulatiefalen ten gevolge van glycogeenophoping in de wanden van de bloedvaten een rol kunnen spelen als een potentieel pathofysiologisch mechanisme dat leidt tot de ontwikkeling van syrinx. Dit fenomeen zou een defect van vloeistoftransport langs de perivasculaire ruimten kunnen verklaren, die betrokken zijn bij de pathofysiologie van de ontwikkeling van syrinx. Bovendien is een storing in de bloedcirculatie eerder beschreven als betrokken bij de vorming van hydromyelia .

Verscheidene op Pompe gerichte pathologische studies toonden spinaal neuraal en niet-neuraal celverlies aan . Omdat Whener et al. de hypothese opperen dat spinaal weefselverlies secundair aan necrose zou kunnen leiden tot hydromyelia, denken wij dat het verlies van spinale cellen waargenomen bij de ziekte van Pompe ook betrokken zou kunnen zijn bij de pathofysiologie van hydromyelia bij onze patiënten . Wij kunnen de hypothese niet uitsluiten dat een combinatie van deze mechanismen en misschien andere hypothesen een rol zouden kunnen spelen bij het verklaren van deze associatie (b.v. een verminderde thoraco-abdominale druk gerelateerd aan de spierzwakte die het cranospinale drukevenwicht zou kunnen verstoren met een verhoogde spinale cerebrospinale vloeistofdruk zoals gezien wordt in de periode onmiddellijk na de hoest).

In de toekomst, als de rol van deze mechanismen wordt bevestigd bij diermodellen of bij mensen, zou dit kunnen bijdragen aan het begrip van het nog steeds controversiële proces dat leidt tot hydro(syringo)myelische holtevorming.

Als toekomstig onderzoek deze associatie bevestigt, zou de identificatie ervan klinische implicaties kunnen hebben.

Bewustwording van de aanwezigheid van een hydro(syringo)myelische holte bij LOPD-patiënten kan belangrijk zijn omdat de symptomen ervan, zoals spierpijn, krampen, spierzwakte en -atrofie, ademhalingsinsufficiëntie (soms acuut) of kyphoscoliose, de symptomen kunnen overlappen die het gevolg zijn van het voortschrijden van de spierziekte (of het falen van enzymvervangingstherapie). Om de juiste zorg te kunnen bieden, moet een onderscheid tussen beide aandoeningen worden gemaakt.

Prospectieve systematische MRI-beoordeling van de wervelkolom op hydro(syringo)myelia bij LOPD zou een interessant onderwerp voor toekomstig onderzoek kunnen zijn.

Disclosure Statement

None.