CLINISCHE FARMACOLOGIE

Farmacodynamiek

REVEX voorkomt of keert de effecten van opioïden om, waaronder ademhalingsdepressie, sedatie, en hypotensie. Farmacodynamische studies hebben aangetoond dat REVEX een langere werkingsduur heeft dan naloxon bij volledig omkeerbare doses. REVEX heeft geen opioïde agonistische activiteit.

Van REVEX is niet bekend dat het ademhalingsdepressie, psychotomimetische effecten, of pupilvernauwing veroorzaakt. Er werd geen farmacologische activiteit waargenomen toen REVEX werd toegediend in afwezigheid van opioïde agonisten.

Van REVEX is niet aangetoond dat het tolerantie, lichamelijke afhankelijkheid of misbruikpotentieel veroorzaakt.

REVEX kan acute ontwenningsverschijnselen veroorzaken bij personen die afhankelijk zijn van opioïden.

Farmacokinetiek

Nalmefeen vertoonde een dosisproportionele farmacokinetiek na intraveneuze toediening van 0,5 mg tot 2,0 mg. Farmacokinetische parameters voor nalmefeen na een intraveneuze toediening van 1 mg bij volwassen mannelijke vrijwilligers zijn vermeld in tabel 1.

Tabel 1: Gemiddelde (CV%) farmacokinetische parameters voor nalmefeen bij volwassen mannen na een intraveneuze toediening van 1 mg

Parameter	Jongeren, N=18	Ouderen, N=11
Leeftijd	19-32	62-80
Cp bij 5 min. (ng/mL)	3,7 (29)	5,8 (38)
Vdss (L/kg)	8,6 (19)	8,6 (29)
Vc (L/kg)	3,8 (29)	3,6 (29)	3,6 (29)
Vc (L/kg).9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16,6 (27)	17,3 (14)
Terminale T½ (hr)	10.8 (48)	9.4 (49)
Clplasma (L/hr/kg)	0.8 (23)	0.8 (18)

Absorptie

Nalmefeen was volledig biobeschikbaar na intramusculaire of subcutane toediening bij 12 mannelijke vrijwilligers in vergelijking met intraveneus nalmefeen. De relatieve biologische beschikbaarheid van intramusculaire en subcutane toedieningswegen was respectievelijk 101,5%± 8,1% (gemiddelde ± SD) en 99,7%± 6,9%. Nalmefeen zal voornamelijk worden toegediend als een intraveneuze bolus, maar kan ook intramusculair (IM) of subcutaan (SC) worden toegediend indien geen veneuze toegang kan worden verkregen. Hoewel de tijd tot de maximale plasmaconcentratie van nalmefeen 2,3 ± 1,1 uur was na intramusculaire toediening en 1,5 ± 1,2 uur na subcutane toediening, worden therapeutische plasmaconcentraties waarschijnlijk binnen 5-15 minuten bereikt na een dosis van 1 mg in een noodgeval. Vanwege de variabiliteit in de snelheid van absorptie voor IM& SC dosering, en het onvermogen om te titreren naar effect, dient grote voorzichtigheid te worden betracht indien herhaalde doses via deze routes moeten worden toegediend.

Distributie

Na een parenterale dosis van 1 mg, werd nalmefeen snel gedistribueerd. In een onderzoek naar de bezetting van hersenreceptoren blokkeerde een dosis van 1 mg nalmefeen meer dan 80% van de opioïdreceptoren in de hersenen binnen 5 minuten na toediening. De schijnbare distributievolumes centraal (Vc) en in stationaire toestand (Vdss) zijn respectievelijk 3,9 ± 1,1 L/kg en 8,6 ± 1,7 L/kg. Ultrafiltratiestudies van nalmefeen hebben aangetoond dat 45% (CV 4,1%) gebonden is aan plasma-eiwitten over een concentratiebereik van 0,1 tot 2µg/mL. Een in vitro bepaling van de distributie van nalmefeen in menselijk bloed toonde aan dat nalmefeen voor 67% (CV 8,7%) werd gedistribueerd in rode bloedcellen en voor 39% (CV 6,4%) in plasma. De verhouding tussen volbloed en plasma was 1,3 (CV 6,6%) over het nominale concentratiebereik in volbloed van 0,376 tot 30 ng/mL.

Metabolisme

Nalmefeen wordt door de lever gemetaboliseerd, voornamelijk door glucuronideconjugatie, en uitgescheiden in de urine. Nalmefeen wordt ook gemetaboliseerd tot sporen van een N-gealkyleerde metaboliet. Nalmefeen glucuronide is inactief en de N-gealkyleerde metaboliet heeft een minimale farmacologische activiteit. Minder dan 5% van nalmefeen wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Zeventien procent (17%) van de nalmefeendosis wordt uitgescheiden in de feces. Het plasma concentratie-tijd profiel bij sommige proefpersonen suggereert dat nalmefeen enterohepatische recycling ondergaat.

Eliminatie

Na intraveneuze toediening van 1 mg REVEX aan normale mannen (leeftijd 19-32), namen de plasmaconcentraties biexponentieel af met een redistributie en een terminale eliminatie halveringstijd van respectievelijk 41 ± 34 minuten en 10,8 ± 5,2 uur. De systemische klaring van nalmefeen is 0,8 ± 0,2 L/uur/kg en de renale klaring is 0,08 ± 0,04 L/uur/kg.

Speciale populaties

bejaarden

Dosisproportionaliteit werd waargenomen in nalmefeen AUC0-inf na 0,5 tot 2 mg intraveneuze toediening aan oudere mannelijke proefpersonen. Na een dosis van 1 mg intraveneus nalmefeen waren er geen significante verschillen tussen jonge (19-32 jaar) en oudere (62-80 jaar) volwassen mannelijke proefpersonen met betrekking tot plasmaklaring, verdelingsvolume in stationaire toestand, of halfwaardetijd. Er was een duidelijke leeftijdsgerelateerde afname in het centrale distributievolume (jong: 3,9 ± 1,1 L/kg, oud: 2,8 ± 1,1 L/kg), hetgeen resulteerde in een grotere initiële nalmefeenconcentratie in de oudere groep. Hoewel de aanvankelijke nalmefeenplasmaconcentraties van voorbijgaande aard hoger waren bij ouderen, werd niet verwacht dat deze populatie een aanpassing van de dosering nodig zou hebben. Er werden geen klinische bijwerkingen geconstateerd bij ouderen na de dosis van 1 mg intraveneus nalmefeen.

Patiënten met leverfunctiestoornissen

Vergeleken met leveraandoeningen hadden, in vergelijking met normale controles, een 28,3% lagere plasmaklaring van nalmefeen (respectievelijk 0,56 ± 0,21 L/hr/kg versus 0,78 ± 0,24 L/hr/kg). De eliminatiehalfwaardetijd nam toe van 10,2 ± 2,2 uur tot 11,9 ± 2,0 uur bij de hepatisch gestoorde. Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen aangezien nalmefeen zal worden toegediend als een acute therapiekuur.

Patiënten met nierfunctiestoornissen

Er was een statistisch significante afname van 27% in de plasmaklaring van nalmefeen in de eindstadium nierziekte (ESRD) populatie tijdens interdialyse (0.57± 0,20 L/hr/kg) en een 25% verminderde plasmaklaring bij de ESRD-populatie tijdens intradialyse (0,59 ± 0,18 L/hr/kg) vergeleken met normalen (0,79± 0,24 L/hr/kg). De eliminatiehalfwaardetijd was bij ESRD-patiënten verlengd van 10,2 ± 2,2 uur bij normalen tot 26,1 + 9,9 uur. (Zie DOSAGE AND ADMINISTRATION.)

Gender Differences

Er is onvoldoende farmacokinetisch onderzoek verricht om een definitieve uitspraak te doen over de vraag of de farmacokinetiek van nalmefeen verschilt tussen de geslachten.

Clinical Trials

REVEX is toegediend om de effecten van opioïden na algehele anesthesie om te keren en bij de behandeling van overdosering. Het is ook gebruikt om de systemische effecten van intrathecale opioïden om te keren.

Reversal of Postoperative Opioid Depression

REVEX (nalmefeenhydrochloride-injectie) (N=326) werd onderzocht in 5 gecontroleerde onderzoeken bij patiënten die intraoperatief morfine of fentanyl hadden gekregen. Het primaire werkzaamheidscriterium was de omkering van de ademhalingsdepressie. Een positieve omkering werd gedefinieerd als zowel een toename van de ademhalingsfrequentie met 5 ademhalingen per minuut als een minimale ademhalingsfrequentie van 12 ademhalingen per minuut. Vijf minuten na toediening hadden initiële enkelvoudige REVEX doses van 0,1, 0,25, 0,5, of 1,0 µg/kg de ademhalingsdepressie op een dosisafhankelijke manier effectief omgekeerd. Twintig minuten na de eerste toediening was de ademhalingsdepressie effectief omgekeerd bij de meeste patiënten die cumulatieve doses binnen het aanbevolen bereik (0,1 tot 1,0 µg/kg) kregen. Totale doses REVEX boven 1,0 µg/kg verhoogden de therapeutische respons niet. De postoperatieve toediening van REVEX in de aanbevolen doses verhinderde de analgetische respons op later toegediende opioïden niet.

Reversal of the Effect of Intrathecally Administered Opioids

Intraveneus REVEX in doses van 0,5 en 1,0 µg/kg werd toegediend aan 47 patiënten die intrathecaal morfine kregen toegediend. Eén tot twee doses van 0,5 en 1,0 µg/kg REVEX herstelden de ademhalingsdepressie bij de meeste patiënten. De toediening van REVEX in de aanbevolen doses verhinderde de analgetische respons op later toegediende opioïden niet.

Management of Known or Suspected Opioid Overdose

REVEX (N=284) in doses van 0,5 mg tot 2,0 mg werd onderzocht in 4 trials met patiënten die vermoedelijk een overdosis opioïden hadden ingenomen. REVEX-doses van 0,5 mg tot 1,0 mg keerden de ademhalingsdepressie effectief binnen 2 tot 5 minuten bij de meeste patiënten bij wie later werd bevestigd dat ze een overdosis opioïden hadden ingenomen. Een totale dosis van meer dan 1,5 mg verhoogde de therapeutische respons niet.