Abstract

Achtergronden: Granulaire celtumoren (GCTs) of Abrikossoffs tumoren zijn zeldzame neoplasma’s waarvan bekend is dat ze ontstaan uit Schwann cellen in het perifere zenuwstelsel. Deze letsels zijn gewoonlijk goedaardig; maligniteit komt slechts in 1-2% van de gevallen voor. Chirurgische resectie is de traditionele behandelingsmethode voor GCT’s, maar brengt verschillende risico’s en nadelen met zich mee in verband met de chirurgische onverenigbaarheid van de patiënt, de langere hersteltijd en de kans op herval. Cryoablatie wordt steeds meer een favoriete behandelmethode voor zowel goed- als kwaadaardige tumoren, vanwege de minimale invasiviteit, de natuurlijke pijnstillende eigenschappen en het vermogen om de antitumorimmuniteit te stimuleren. Cryoablatie kan bijdragen tot het voorkomen van secundaire en metastatische tumorgroei in gevallen van maligniteit door het behoud van tumor-geassocieerde antigenmoleculen voor herkenning door cel-gemedieerde immuniteit. Methoden: Dit artikel beschrijft een nieuwe methode voor de behandeling van GCT met behulp van cryoablatie. Deze techniek stelt tumorweefsel bloot aan extreme koude temperaturen, waardoor tumorcellen effectief worden vernietigd door hun plasmamembranen onomkeerbaar te beschadigen. Voor zover wij weten is dit het eerste verslag in de literatuur van cryoablatieve technieken die voor GCT worden gebruikt. Resultaten: Cryoablatie van deze massa was succesvol zonder complicaties. CT-beelden tijdens de procedure toonden circumferentiële dekking van de gehele laesie zonder letsel aan de omliggende weefsels. Conclusie: Cryoablatie kan worden gebruikt als alternatief voor chirurgische interventie om kwaadaardige GCTs te behandelen. Deze procedure is minimaal invasief, minder pijnlijk, en mogelijk effectief in het bevorderen van antitumor immuniteit.

© 2019 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Inleiding

Granulaire celtumoren (GCT’s), ook bekend als Abrikossoff’s tumoren, zijn zeldzame gezwellen voor het eerst ontdekt in 1926 door Abrikossoff en oorspronkelijk gedacht dat ze ontstaan uit glad spierweefsel . In de decennia daarna hebben immunohistochemische en ultrastructurele studies van de aangetaste cellen onthuld dat zij eigenlijk van neurale-crest cel oorsprong zijn, afgeleid van Schwann cellen die normaal verantwoordelijk zijn voor de productie van myeline rond neuronale axonen in het perifere zenuwstelsel . GCT’s zijn meestal goedaardig, met slechts 1-2% van de gevallen die zich als kwaadaardig presenteren, en komen meestal voor bij vrouwen van middelbare leeftijd . GCT’s kunnen overal in het lichaam worden aangetroffen, maar de meest getroffen gebieden zijn de tong, het hoofd, de nek en de onderhuidse weefsels. Korrelcellen in GCT’s worden histopathologisch gekenmerkt door cytoplasmatische granulatie die zich manifesteert als microtubuli, microvesikels, myelineachtige structuren en regio’s met hoge dichtheid. De myeline-component van de granules, gekenmerkt door de aanwezigheid van sphyngomyeline en lipoproteïnen, is een aanwijzing dat GCT’s afkomstig zijn van Schwann cellen . Korrelcellen zijn ook positief getest voor het eiwit S-100, dat geassocieerd wordt met neurodegeneratie, en neuron-specifiek enolase, wat verdere ondersteuning biedt voor de verwantschap van GCT’s met Schwann cellen.

GCT’s kunnen als kwaadaardig worden gediagnosticeerd op basis van een aantal karakteristieke kenmerken, waaronder pleomorfisme, verhoogde mitotische activiteit, distale metastase, of snel recidief na resectie. De traditionele behandeling van GCT’s bestaat voornamelijk uit chirurgische resectie, maar meer recente niet-invasieve en ablatieve technieken hebben een wisselend succes laten zien. De auteurs van een literatuuroverzicht over GCTs van de tracheobronchiale boom suggereerden dat chirurgische resectie de eerste keuze van behandeling is voor meer symptomatische en grotere tracheobronchiale GCTs (>8 mm), maar dat niet-invasieve technieken zoals neodymium/yttrium-aluminium-garnet (Nd-Yag) lasertherapie of elektrocauterisatie effectief zijn voor minder ernstige gevallen. Mohs micrografische chirurgie is ook gebruikt als een eenvoudiger en preciezere methode om onderhuidse solitaire knobbeltjes te verwijderen. Ablatieve technieken zijn gebruikt om GCT’s te behandelen in de vorm van endoscopische bipolaire cauterisatie, submucosale polidocanol injecties, Nd-Yag laser, en de endoscopische injectie van gedehydrateerde alcohol.

Dit rapport toont het nut aan van cryoablatie bij een 58-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van atypische ductale hyperplasie na lumpectomie, die zich op de spoedeisende hulp presenteerde met pijn in de rechter-frontaal, dysurie, en microscopische hematurie. Ze werd gediagnosticeerd met een infectie van de urinewegen (UTI) en onderging vervolgens een CT urogram met en zonder IV contrast. Dwarsdoorsnede beeldvorming toonde een incidentele weke delen massa in het onderhuidse vet van haar rechterflank continu met de externe oblique musculatuur. De massa was rond met homogene zacht-weefsel attenuatie (gemiddeld: 52 Houndsfield eenheden ) met afmetingen van 1,8 × 1,7 × 1,7 cm (transversaal × craniocaudaal × anteroposterior). De massa verbeterde (gemiddeld: 85 HU) in de nefrografische fase van de versterking (een vertraging van 75 seconden na de injectie) (Fig. 1a). Er werd geen vervorming van de aangrenzende spier of strengen van het aangrenzende onderhuidse vet vastgesteld.

Gebaseerd op het incidentaloom dat op de CT werd waargenomen, werd de patiënt ingepland voor een beeldgeleide biopsie (fig. 1b). De tumorcellen waren groot en bevatten intracytoplasmatische eosinofiele korrels, waarvan men denkt dat ze lysosomen voorstellen (Fig. 2a). De afzonderlijke kernen waren klein en regelmatig met onopvallende nucleoli. Grote eosinofiele druppels konden ook worden gezien en waren periodiek zuur Schiff (PAS)-positief (Fig. 2b). De tumorcellen waren diffuus positief (cytoplasmatische en nucleaire positiviteit) voor S-100, wat hun Schwanniaanse oorsprong onderstreept (Fig. 2c). De biopsie toonde geen maligne kenmerken zoals cellulaire atypie of abnormale mitotische figuren. De laesie werd daarom goedaardig bevonden. Traditioneel bestaat de aanbevolen behandeling voor goedaardige GCTs uit curatieve chirurgische resectie. Goedaardige GCT’s metastaseren meestal niet en worden zeer zelden kwaadaardig. GCT’s hebben echter een recidiefpercentage van 20% wanneer de resectiemarges niet vrij zijn van tumorinfiltratie, en van 2-8% zelfs wanneer deze marges volledig vrij zijn. Cryoablatie kan recidief verminderen door systemische antitumor immuniteit te stimuleren. De patiënte wenste een minimaal invasieve behandeling en verkoos percutane cryoablatie boven chirurgie.

Materialen en Methoden

Voor de CT-geleide biopsie werd een 17-gauge coaxiale introductienaald in de massa geplaatst terwijl de patiënt in buikligging in de CT-portiek lag. In totaal werden 3 biopsiestalen van de massa verkregen met een 18-gauge BioPince naald (Argon Medical Devices, Frisco, TX, USA) en rechtstreeks naar de patholoog gestuurd.

Voor CT-geleide cryoablatie werd de patiënt in buikligging op de CT-portaal geplaatst en op de gebruikelijke steriele wijze voorbereid. Beperkte CT-beelden werden verkregen om de zachte weefselmassa in de rechterflank af te bakenen die aan de schuine musculatuur grenst en om de procedure te plannen. De huid werd gemarkeerd. Met behulp van CT-geleiding werden 3 17-gauge 1,5 IceRod CX cryoablatie naalden (Galil Medical, Arden Hills, MN, USA) door directe CT-fluoroscopie ingebracht in de ronde, homogene, onderhuidse massa die de tumor omhulde, twee in het superomediale en superolaterale deel van de tumor en de derde in het inferieure deel van de tumor. Warme zoutoplossing in een steriele handschoen werd op de huid over de cryoablatiezone geplaatst om bevriezing te helpen voorkomen.

Resultaten

Beperkte CT-beelden werden verkregen met tussenpozen van 5 en 9 minuten om de progressie van de ijsbal te evalueren (Fig. 3a, b). Dit toonde circumferentiële dekking van de gehele massa aan. Na verwijdering van de cryoablatiesondes werd een beperkte CT uitgevoerd, waarop een nieuwe hypodensiteit te zien was tussen de massa en de schuine musculatuur die overeenkwam met de ijsbal (Fig. 3c). Er werd geen bloeding of letsel aan de omliggende structuren vastgesteld. Bij de 6 weken follow-up, toonde de beeldvorming een significante vermindering van de laesiegrootte en geen interne versterking, bewijs dat het tumorweefsel onvruchtbaar was gemaakt door de cryoablatieprocedure (Fig. 4).

Discussie

Werd chirurgische resectie lange tijd beschouwd als de belangrijkste behandelingsmethode voor GCT’s, toch worden minimaal invasieve en ablatieve methoden steeds meer gebruikt als praktischer alternatieven. Er zijn vele unieke voordelen verbonden aan cryoablatie die niet haalbaar zijn met chirurgische resectie en andere ablatieve technieken. Zo is cryoablatie een minimaal invasieve procedure, waardoor het een veilige en effectieve optie is voor een breder scala van patiënten. De hersteltijd is korter en de procedure is minder pijnlijk door de intrinsieke pijnstillende eigenschappen van ijs. Er is ook aangetoond dat deze techniek een minimale bedreiging vormt voor de niet-doelwit periarticulaire weefselarchitectuur binnen de behandelingsmarges tijdens de percutane botablatie. Tenslotte is aangetoond dat cryoablatie in combinatie met embolisatie voorafgaand aan de ablatie de kosteneffectiviteit van de procedure verhoogt; deze methode vergemakkelijkt het krimpen van de tumor voorafgaand aan de ablatie, waardoor het aantal sondes dat tijdens de eigenlijke procedure nodig is, wordt verminderd

Eerder onderzoek heeft een positieve correlatie aangetoond tussen overleving en immuunfunctie voorafgaand aan de behandeling, wat bewijs levert voor de effectieve activering van de immuunrespons die door cryotherapie wordt opgewekt. Terwijl een aantal ablatieve technieken, met inbegrip van radiofrequente ablatie (RFA) en microgolfablatie, in verband zijn gebracht met gunstige immunomodulerende effecten, lijkt cryoablatie een uniek voordeel te bieden door de structurele integriteit van tumor-geassocieerd antigeen (TAA) moleculen veilig te stellen en tegelijkertijd tumorcelmembranen aan onomkeerbare schade te onderwerpen. Cryoablatie resulteert derhalve in een hoger percentage geactiveerde dendritische cellen na behandeling in vergelijking met RFA. Van RFA en microgolfablatie is aangetoond dat zij coagulatieve necrose induceren terwijl de tumorcelmembranen behouden blijven, hetgeen leidt tot een grotere kans op terugkeer in vergelijking met cryoablatie.

De voordelen van cryoablatie voor de antitumorimmuniteit komen voort uit de mogelijkheid om de necrose/apoptose-verhouding te maximaliseren en tegelijkertijd de TAA-moleculen te beschermen, die door thermische technieken zouden worden vernietigd. Er wordt verondersteld dat het maximaliseren van de necrose/apoptose verhouding dient als een gevaarssignaal voor het immuunsysteem, dat een immunologische eliminatie van de beledigende antigenen vergemakkelijkt en anergie in tumorspecifieke T cel clonale lijnen vermindert.

Recente studies hebben geprobeerd om het mechanisme achter de systemische antitumor immuniteit, geïnduceerd door cryoablatie, te verklaren. Een experimentele studie toonde aan dat, in vergelijking met excisie, cryoablatieve technieken de groeisnelheid van secundaire en metastatische tumoren remmen; dit werd geassocieerd met verhoogde plasma cytokine (IL-1α en TNF-α) niveaus na cryoablatie, die kunnen bijdragen aan de stimulatie van een systemische immuunrespons . De auteurs concludeerden dat deze resultaten reden gaven om de vroege remming van de tumorgroei toe te schrijven aan niet-specifieke immuunreacties zoals het vrijkomen van cytokinen, eerder dan aan een specifieke T-cel-afhankelijke respons. Een andere studie, die gebruik maakte van T celreceptor repertoire analyse en immuun profilering na cryoablatie, toonde echter de expansie aan van een kleine subset van T cellen in het tumorweefsel en in het perifere bloed, wat opnieuw wijst op een systemische immuunrespons tegen verre secundaire laesies geïnduceerd door cryoablatie.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat chirurgische resectie van tumorweefsel eigenlijk terugval en secundaire tumorgroei kan bevorderen, wat een verdere reden is om te kiezen voor minimaal invasieve technieken, indien mogelijk. Zo draagt intraoperatieve tumormanipulatie bij tot verspreiding of uitzaaiing van tumorcellen door metastatische embolisatie te stimuleren en tumorcellen in de lymfevaten te dwingen waar ze vervolgens in de circulatie kunnen terechtkomen. Interacties tussen cellen en bloedplaatjes die celaggregaten vormen, kunnen een terugval bevorderen omdat zij in staat zijn residuele tumorcellen tijdens en na excisie te beschermen. Er is aangetoond dat tumor-excisie ook de eigenschappen van neoplastische cellen kan veranderen, waardoor hun tumorigeniciteit toeneemt en voorheen slapende tumorcellen geactiveerd kunnen worden. Dit wordt ondersteund door waarnemingen van verminderde apoptose en verhoogde proliferatie na verwijdering van de primaire tumor, alsmede een toename van verschillende bloedoverdraagbare factoren die tumorgroei versterken.

Een studie naar de invloed van chirurgische procedures op de metastase van primaire borstkanker toonde aan dat de chirurgische wond de tumorgroei en de longmetastase van kankercellen bevorderde. Tenslotte induceert de postoperatieve stressrespons immunosuppressie onmiddellijk na de operatie door een snelle vermindering van de activiteit van natuurlijke killercellen en lymfocyte-geactiveerde killercellen, die gewoonlijk een belangrijke rol spelen in immuun antitumor surveillance . Tumorcellen zijn dan in staat om de immuunrespons van de gastheer te omzeilen, waardoor een immunologische “window of opportunity” ontstaat voor versnelde tumorigenese.

De potentiële immunomodulerende voordelen van cryoablatie zijn daarentegen vooral nuttig in gevallen van metastase, omdat zij een systemische antitumorrespons kunnen induceren die alle getroffen gebieden bereikt en verdere secundaire groei belemmert. Hoewel kwaadaardigheid en daaropvolgende metastasering bij GCT’s uiterst zeldzaam is, zijn er gevallen van metastasering gemeld bij zowel kwaadaardige GCT’s (met name van de slokdarm) als histologisch goedaardige GCT’s. Er zijn dus mogelijkheden voor de toepassing van cryoablatie en de mogelijke immuunvoordelen daarvan bij de specifieke behandeling van GCT’s, met name die welke metastatisch of maligne zijn. Bovendien kan cryoablatie in de toekomst worden gebruikt om tumoren te behandelen die niet percutaan kunnen worden bereikt, aangezien zij toegankelijk zijn en geen vitale structuren belemmeren.

Conclusie

Cryoablatie is een levensvatbare optie voor de behandeling van GCT’s vanwege de minimale invasiviteit, de pijnstillende eigenschappen en de antitumor immuunstimulatie. Follow-up beeldvorming voor onze patiënt toonde een vermindering van de grootte van de laesie en geen interne versterking, d.w.z. er was geen bewijs van levensvatbaarheid. Als gunstig alternatief voor de traditionele chirurgische resectie zijn cryoablatie en interventionele oncologische technieken veelbelovend voor de behandeling van kwaadaardige en metastatische tumoren.

Statement of Ethics

Voorafgaand aan de studie werd geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt. De privacy en vertrouwelijkheid van de persoonlijke gegevens van de patiënt werden beschermd. Indiening van een onderzoeksprotocol bij een Institutional Review Board is in onze instelling niet vereist voor een enkel geval. Het onderzoek werd ethisch uitgevoerd in overeenstemming met de World Medical Association Declaration of Helsinki.

Disclosure Statement

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Author Contributions

Lauren Derstine schreef het Abstract, de Inleiding, de Discussie, de Conclusie, en de referenties. Erik Soule was de senior editor. Naudare Shabandi schreef Materialen en Methoden, Resultaten, en de figuur legenden voor de CT-beelden. Zarina Arutyunova leverde pathologiebeelden en schreef de legenda’s voor de pathologiebeelden. Chandana Lall assisteerde bij de revisie. Christopher Scuderi, de behandelend arts, assisteerde bij de revisie. Jerry Matteo, behandelend chirurg, ontwierp de studie en assisteerde bij het schrijven van het abstract en bij de algehele revisie.