De duur van postoperatieve pijn is vaak langer dan de duur van een enkele toediening van een lokaal anestheticum. Lokaal verdovingsmiddel kan worden ingekapseld in liposomen die, naarmate ze afbreken, medicatie vrijgeven over een periode van meerdere dagen en de werkingsduur verlengen. In 2011 werd de eerste formulering van liposomale bupivacaïne (LB) (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., VS) goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Het is nu goedgekeurd voor gebruik bij chirurgische infiltratie, transversus abdominis vlakke blokken, en interscalene zenuwblokken voor schouderchirurgie. Hoewel bewijs van superioriteit LB’s over normale zoutoplossing kan worden gevonden-valideren verlengde analgetische effecten-we zullen onze discussie hier beperken tot de meer klinisch relevante vergelijking van LB en niet-ingekapselde lokale anesthetica (“standaard” bupivacaïne HCl). Aangezien er nu een overvloed aan gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) is gepubliceerd, zullen wij ons op deze onderzoeken concentreren in plaats van op retrospectieve cohortstudies.

Voor chirurgische infiltratie van liposomale bupivacaïne leveren de RCT’s schaarse bewijzen van hoge kwaliteit die suggereren dat een overstap van niet-ingekapseld lokaal anestheticum gerechtvaardigd is. Het weinige positieve bewijsmateriaal dat bestaat, is in het beste geval dubbelzinnig.

chirurgische infiltratie

Vier RCT’s met drie verschillende soorten chirurgische ingrepen leverden bewijs dat voordelen aantoonde van LB boven bupivacaïne HCl. LB-infiltratie verbeterde de analgesie ten opzichte van bupivacaïne HCl na borstvergroting in één studie. De auteurs concludeerden echter dat “hoewel er een statistisch significante afname van postoperatieve pijn is bij het gebruik van LB, dit zich mogelijk niet vertaalt in een merkbaar klinisch voordeel dat de extra kosten rechtvaardigt” omdat de verbetering in pijnscores minder dan 1 was op een 10-punts pijnschaal. Omgekeerd konden twee aanvullende onderzoeken geen statistisch significante verschillen aantonen met een vergelijkbaar primair eindpunt, waardoor de bevindingen van het eerste positieve onderzoek verder in twijfel werden getrokken.,

Andere onderzoeken naar chirurgische infiltratie hadden betrekking op patiënten die een hemorroïdectomie, een liesbreukreparatie of laparoscopische urologische chirurgie ondergingen. Bij patiënten die hemorrhoidectomie ondergingen, meldde één RCT verminderde pijn met LB-infiltratie, terwijl een andere studie negatieve bevindingen had. Aanvullende RCT’s waren uniform negatief voor hun primaire eindpunt voor liesbreukreparaties, en laparoscopische urologische chirurgie.

Dertien gepubliceerde RCT’s betreffen het gebruik van LB-infiltratie van het kniegewricht na artroplastie. Twee trials meldden positieve resultaten ten gunste van LB boven bupivacaïne HCl; één van die studies was echter niet prospectief geregistreerd noch was er een primair eindpunt gedefinieerd, zodat de gegevensintegriteit twijfelachtig is. De andere “positieve” RCT was de Posturgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty (PILLAR) studie. Zoals Shafer echter beschreef, zijn de studieresultaten negatief indien de oorspronkelijke statistische methodes die vóór de inschrijving werden gepubliceerd, werden gevolgd. In plaats daarvan en zonder uitleg, voerden de onderzoekers een post hoc eenzijdige statistische analyse uit (in plaats van de vooraf gespecificeerde tweezijdige analyse), negeerden een Bonferroni straf voor meervoudige primaire eindpunten, en “propageerden de type I fout naar de analyse van opioïd consumptie … waardoor de bevinding van een statistisch significante vermindering in opioïd consumptie ongeldig werd.”Het positieve bewijs van voordeel verbleekt dus ten opzichte van de negatieve bevindingen van de overige 11 RCT’s.

Vergeleken met een enkele injectie van de nervus femoralis van niet-ingekapselde bupivacaïne, resulteert chirurgisch geïnfiltreerde LB in een hoger percentage patiënten dat in staat is een rechte beenheffing uit te voeren op de dag van de operatie en een verminderd opioïdengebruik op de dag na de operatie. De waarde hiervan is echter twijfelachtig, aangezien LB ook inferieure analgesie geeft en dus resulteert in een sterk verhoogd opioïdengebruik op de dag van de operatie. Vergelijkbare inferieure analgesie van geïnfiltreerde LB is gedocumenteerd in RCT’s met knie- en schouderchirurgie voor zowel eeninjectie- als continue perifere zenuwblokkades,

De enige uitzondering is een RCT waarin alle proefpersonen met een schouderartroplastie een eeninjectie interscalene blok kregen met niet-ingekapselde bupivacaïne, gevolgd door ofwel chirurgische infiltratie met LB of een interscalene perineurale katheter en 100-uur bupivacaïne HCl (0,125%) infusie. De primaire eindpunten van pijnscores en opioïdgebruik binnen de eerste 24 uur waren beide negatief, evenals de vergelijkingen voor de daaropvolgende tijdstippen tot 48 uur. Dit was een superioriteitsstudie en daarom mag het ontbreken van statistisch significante verschillen in analgesie en opioïdgebruik niet worden geïnterpreteerd als gelijkwaardigheid; de studie is gewoon niet doorslaggevend. Twee van de drie door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten – de American Shoulder and Elbow Surgeons en de Penn shoulder scores – waren echter verbeterd voor personen die LB-infiltratie kregen bij het laatste chirurgische follow-up bezoek. Jammer genoeg is het risico op een type 1 fout groot omdat meer dan 50 vergelijkingen werden gerapporteerd zonder enige statistische correctie. Niettemin, als toekomstige studies ten minste niet-inferieure analgesie en opioïdenvereisten met LB zouden aantonen in vergelijking met een perineurale niet-ingekapselde infusie van lokaal anestheticum, zou dit de toedieningstijd, kathetergerelateerde complicaties en mogelijk ook de kosten kunnen verminderen.,

Samenvattend, voor chirurgische infiltratie van liposomale bupivacaïne bieden RCT’s schaarse bewijzen van hoge kwaliteit die suggereren dat een overstap van niet-ingekapseld lokaal anestheticum gerechtvaardigd is. Het weinige positieve bewijsmateriaal dat bestaat, is in het beste geval dubbelzinnig.

Perifere zenuwblokkades

In tegenstelling daarmee zijn er enkele veelbelovende resultaten met LB wanneer deze wordt toegediend als onderdeel van een perifere zenuwblokkade met één injectie. Toevoeging van LB aan standaard bupivacaïne voor interscalene brachiale plexusblokkades verlaagde de ergste pijnscores van patiënten bij grote schouderoperaties. In die studie kregen alle proefpersonen 5 ml bupivacaïne HCl (0,25%) en werden willekeurig toegewezen aan 10 ml extra niet-ingekapselde bupivacaïne of LB. Het primaire resultaat was de ergste pijn in de eerste postoperatieve week. Over het algemeen vertoonde de liposomale groep bescheiden verbeteringen in het primaire resultaat (met ongeveer 1,5 punt op de numerieke beoordelingsschaal), evenals verbetering in de algemene score van het voordeel van analgesie. Er werden geen verschillen gevonden in bijkomende secundaire uitkomsten, waaronder de dagelijkse ergste pijnscores, hoewel de studie niet voldoende was toegerust om dergelijke verschillen te detecteren. Helaas werden gemiddelde en mediane pijnscores niet opgenomen in de resultaten en een gebrek aan verschillen tussen de behandelingen in tijd tot eerste opioïdaanvraag, totale opioïdconsumptie, en slaapduur maakt het interpreteren van de resultaten moeilijker.

Twee prospectieve RCT’s die de voordelen van LB voor subcostale transversus abdominis vlakblokken onderzochten, rapporteerden verminderde pijnscores en opioïdvereisten tot 72 uur na robot-geassisteerde hysterectomie en laparoscopische hand-geassisteerde donornefrectomie, Jammer genoeg werden beide pas geregistreerd nadat de inschrijving was voltooid en één specificeerde geen primaire uitkomstmaat zonder enige correctie voor meervoudige eindpuntvergelijkingen. Hoe bupivacaïne HCl een inferieure analgesie zou geven onmiddellijk na de operatie is onduidelijk, gezien het feit dat het theoretisch een dichtere blokkade geeft in vergelijking met de verlengde afgifte van bupivacaïne in zijn liposomale vorm. In feite hebben de fabrikant en de FDA het etiket herzien om specifiek het mengen van LB en bupivacaïne HCL toe te staan om de potentie te verhogen.

LB kan van nut zijn op andere anatomische plaatsen die nog door de FDA moeten worden goedgekeurd. Bij gebruik in een dijzenuwblokkade bijvoorbeeld, vertoonde LB analgetische effecten tot 72 uur lang. In een toekomstig onderzoek moet het gebruik van LB worden vergeleken met dat van bupivacaïne HCl. Een ander onderzoek onderzocht het gebruik van LB voor epidurale blokkades met één injectie bij gezonde vrijwilligers. De bevindingen waren veelbelovend, waarbij LB in de huidige maximaal goedgekeurde dosis van 266 mg resulteerde in een langere duur van sensorische blokkade en een kortere duur van motorische blokkade in vergelijking met niet-ingekapselde bupivacaïne.

Samenvattend lijkt het beschikbare bewijs voor liposomale bupivacaïne bij perifere en epidurale zenuwblokkades veelbelovend; daarom zijn toekomstige grootschalige RCT’s van hoge kwaliteit (en aanvullende FDA-goedkeuring) hard nodig om de relatieve risico’s en voordelen van het gebruik van LB als onderdeel van een zenuwblokkade met één injectie definitief te bepalen.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. Epidurale toediening van met liposomen geassocieerde bupivacaïne voor de behandeling van postoperatieve pijn: een eerste studie. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A phase 3, randomized, placebo-controlled trial of DepoFoam® bupivacaine (extended-release bupivacaine local analgesic) in bunionectomy. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Bupivacaïne injectie met liposomen met verlengde afgifte voor verlengde postoperatieve analgesie bij patiënten die hemorroïdectomie ondergaan: een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposome bupivacaïne femorale zenuwblokkade voor postchirurgische analgesie na totale knieartroplastie. Anesthesiology 2016;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Liposomale bupivacaïne als één-injectie perifere zenuwblokkade: een dosis-respons studie. Anesth Analg 2013;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivacaïne versus liposomale bupivacaïne voor postoperatieve pijnbestrijding na augmentatie mammaplastiek: een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde studie. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. Efficacy profile of liposome bupivacaine, a novel formulation of bupivacaine for postsurgical analgesia. J Pain Res 2012;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. The efficacy and safety of DepoFoam bupivacaine in patients undergoing bilateral, cosmetic, submuscular augmentation mammaplasty: a randomized, double-blind, active-control study. Aesthet Surg J 2012;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. Een dubbelblind, gerandomiseerd, actief-gecontroleerd onderzoek voor pijnbestrijding nahemorroïdectomie met liposoom bupivacaïne, een nieuwe lokale analgetische formulering. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. A single administration of depobupivacaine intraoperatively results in prolonged detectable plasma bupivacaine and analgesia in patients undergoing inguinal hernia repair. Gepresenteerd op: de jaarlijkse Postgraduate Assembly in Anesthesiology van de New York State Society of Anesthesiologists; december 2008; New York, NY. Abstract p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgesia following a single administration of depobupivacaine intraoperatively in patients undergoing inguinal herniorrhaphy: preliminary dose-ranging studies (abstract s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. A randomized controlled trial for pain control in laparoscopic urologic surgery: 0,25% bupivacaïne versus langwerkende liposomale bupivacaïne. J Endourol 2015;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Liposomale bupivacaïne infiltratie voor knie arthroplastiek: significante analgetische voordelen of gewoon een hoop vet? Anesthesiology 2018;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Eten K. Improving total knee arthroplasty perioperative pain management using a periarticular injection with bupivacaine liposomal suspension. Arthroplast Today 2016;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. Lokale infiltratie analgesie met liposomale bupivacaïne verbetert pijnscores en vermindert opioïdgebruik na totale knieartroplastiek: resultaten van een gerandomiseerde gecontroleerde trial. J Arthroplasty 2018;33:90-96.
16. Shafer SL. Brief aan de redacteur over “lokale infiltratie analgesie met liposomale bupivacaïne verbetert pijnscores en vermindert opioïdgebruik na totale knieartroplastiek: resultaten van een gerandomiseerde gecontroleerde trial.” J Arthroplasty 2018;33:2694. Beschikbaar op: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. Het gebruik van Exparel (liposomale bupivacaïne) om postoperatieve pijn te beheersen bij unilaterale patiënten met totale knieartroplastiek. J Arthroplasty 2015;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposomale bupivacaïne versus femorale zenuwblokkade voor pijnbestrijding na voorste kruisbandreconstructie: een prospectieve gerandomiseerde trial. Arthroscopy 2016;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposomal bupivacaine versus interscalene nerve block for pain control after shoulder arthroplasty: a prospective randomized trial. J Shoulder Elbow Surg 2016;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomized controlled trial of interscalene block compared with injectable liposomal bupivacaine in shoulder arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
21. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposomal bupivacaine versus indwelling interscalene nerve block for postoperative pain control in shoulder arthroplasty: a prospective randomized controlled trial. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1175-1181.
22. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. A three-arm randomized clinical trial comparing continuous femoral plus single-injection sciatic peripheral nerve blocks versus periarticular injection with ropivacaine or liposomal bupivacaine for patients undergoing total knee arthroplasty. Anesthesiology 2017;126:1139-1150.
23. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. A prospective randomized controlled trial to identify the optimal postoperative pain management in shoulder arthroplasty: liposomal bupivacaine versus continuous interscalene catheter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
24. Corman S, Shah N, Dagenais S. Medicatie-, apparatuur-, en leveringskosten voor veelvoorkomende interventies die verlengde postoperatieve analgesie bieden na totale knieartroplastiek in Amerikaanse ziekenhuizen. J Med Econ 2018;21:11-18.
25. Ilfeld BM. Continue perifere zenuwblokkades: een update van het gepubliceerde bewijs en vergelijking met nieuwe, alternatieve analgetische modaliteiten. Anesth Analg 2017;124:308-335.
26. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI, et al. Ultrasound guided subcostal transversus abdominis plane (tap) infiltration with liposomal bupivacaine for patients undergoing robotic assisted hysterectomy: a prospective randomized controlled study. Gynecol Oncol 2015;138:609-613.
27. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Ultrasound-guided subcostal transversus abdominis plane blocks with liposomal bupivacaine vs. non-liposomal bupivacaine for postoperative pain control after laparoscopic
    hand-assisted donor nephrectomy: a prospective randomised observer-blinded study. Anaesthesia 2016;71:930-937.
28. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Toevoeging van liposoom bupivacaïne aan bupivacaïne hcl versus bupivacaïne hcl alleen voor interscalene brachiale plexus block bij patiënten die een grote schouderoperatie ondergaan. Reg Anesth Pain Med 2017;42:334-341.
29. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. De farmacokinetiek en farmacodynamiek van liposoom bupivacaïne toegediend via een enkele epidurale injectie aan gezonde vrijwilligers. Reg Anesth Pain Med 2012;37:616-622.

Tags: liposomal bupivacaine