Matsoukas begon haar carrière met het vormgeven van krachtige merkverhalen met enkele van de grootste namen in de entertainmentwereld. Ze heeft eerder projecten geregisseerd voor Jay Z, Lady Gaga, Snoop Dogg, Solange, Pharrell en Rihanna, voor wie ze de MTV Best Video Award-winnende visuals voor “We Found Love” regisseerde. Melina was de eerste vrouwelijke soloregisseur die een MTV-award ontving in de categorie Best Video, en later won ze ook een Grammy voor beste langlopende video voor “We Found Love.”
Matsoukas is ook een frequent creatief brein voor Beyoncé geworden, dat teruggaat tot 2011, toen ze werd gevraagd als creatief regisseur voor het album van de zangeres, 4. Melina hernam haar rol als visueel architect voor het verrassingsalbum Lemonade van het popicoon uit 2016, en regisseerde de baanbrekende muziekvideo “Formation”. Geïnspireerd door de nasleep van orkaan Katrina, leidden het onderliggende thema van zwarte agency en de overkoepelende boodschap van hoop in het aangezicht van traumatische geschiedenissen ertoe dat ze de eerste regisseur werd die een Grand Prix voor muziek won bij de Cannes Lions. Daarnaast won ze zes MTV VMA-awards, waaronder Video of the Year, en de prijs voor Beste Muziekvideo bij de Grammy’s van 2017. De video werd een krachtige rallyboodschap voor zwarte mensen toen ze geconfronteerd werden met een verdeeld land in de greep van tumult.
Haar herkenbare visuele watermerk en aangeboren begrip van diverse storytelling heeft haar in de regisseursstoel doen belanden voor wereldwijde campagnes van grote commerciële klanten, zoals Adidas, Stella McCartney, Coca-Cola, en Nike. In 2018 werd ze door Nike aangetrokken om samen met het toonaangevende reclamebureau Wieden + Kennedy de uiterst succesvolle Equality-campagne te bedenken en te regisseren, die samen met Black History Month werd gelanceerd en Lebron James in de hoofdrol had. De advertentie won een grafietpotlood bij de 2017 D&AD Awards en een Bronze Film Craft Lion bij het 2017 Cannes Lions International Festival of Creativity. Naast haar werk voor televisie, zorgden Matsoukas’ bekroonde muziekvideo’s en merkcampagnes ervoor dat ze in 2016 een plaats kreeg in Ad Age’s prestigieuze “Creativity 50”. De lijst eert de meest vooruitstrevende cultuurverschuivers in meerdere disciplines.
Daarnaast hebben haar verkenningen van long-form storytelling kritisch toegejuichte resultaten opgeleverd. Als uitvoerend producent en regisseur van Issa Rae’s doorbrekende HBO-serie Insecure, maakte Matsoukas haar eerste uitstapje naar scripttelevisie. De show is alom geprezen voor zijn culturele relevantie en vermogen om mainstream aantrekkingskracht te verwerven, terwijl het nog steeds een authentieke, positieve, allesomvattende stem geeft aan de verhalen van vrouwen van kleur.
Tussen regisserende stints met Insecure, raakte Matsoukas ook betrokken bij Netflix’s Aziz Ansari- featured serie Master of None. De regisseur bracht haar genuanceerde gezichtspunt naar verschillende afleveringen van seizoen twee, waaronder de Emmy Award-winnende aflevering “Thanksgiving”, geschreven door Lena Waithe. Melina’s scherpe oog en talent voor het normaliseren van de verhalen van de traditioneel “othered” gecombineerd met Lena’s aangrijpende maar humoristische schrijven om een gevoelige, ingetogen portrettering van zwarte queerness, en LGBTQIA-relaties te creëren.
In 2019 ging haar speelfilmdebuut Queen & Slim, geschreven door Lena Waithe, in première tijdens het Thanksgiving-weekend en leverde haar een DGA-nominatie op in de categorie First-Time Feature Film. In datzelfde jaar ontving ze de 29e Franklin J. Schaffner Alumni Medal van het American Film Institute, gezien het feit dat ze afstudeerde aan het conservatorium met een Masters of Fine Arts in Cinematography.
Matsoukas ontwikkelt momenteel nieuwe film- en televisieprojecten, en kondigde onlangs aan dat ze een first look deal heeft met FX.