Na de reorganisatie van de Staten trad Shri Desai op 14 november 1956 toe tot het kabinet van de Unie als Minister van Handel en Industrie. Later, op 22 maart 1958, nam hij de portefeuille van Financiën op zich.
Shri Desai zette in daden om wat hij had verkondigd op het gebied van economische planning en fiscaal beheer. Om aan de behoeften van defensie en ontwikkeling te voldoen, haalde hij grote inkomsten binnen, verminderde verkwistende uitgaven en bevorderde soberheid in de overheidsuitgaven voor administratie. Hij hield het financieringstekort zeer laag door financiële discipline af te dwingen. Hij beteugelde het extravagante leven van het bevoorrechte deel van de samenleving.
In 1963 nam hij ontslag uit het kabinet van de Unie in het kader van het Kamraj-plan. Shri Lal Bahadur Shastri, die Pt. Nehru als Eerste Minister, achtervolgde hem om voorzitter te worden van de Administratieve Hervormingscommissie voor de herstructurering van het administratieve systeem. Zijn lange en gevarieerde ervaring in het openbare leven kwam hem goed van pas in zijn taak.
In 1967 trad Shri Desai toe tot het kabinet van Smt. Indira Gandhi als Vice-Minister-President en Minister belast met Financiën. In juli 1969 ontnam Smt. Gandhi hem de portefeuille Financiën. Hoewel Shri Desai toegaf dat de Eerste Minister het voorrecht heeft om de portefeuilles van collega’s te veranderen, voelde hij zich gekrenkt in zijn zelfrespect omdat zelfs de gebruikelijke beleefdheid om hem te raadplegen niet door Smt Gandhi was betoond. Hij vond daarom dat hij geen andere keuze had dan ontslag te nemen als vice-premier van India.
Toen de Congress Party zich in 1969 opsplitste, bleef Shri Desai bij de Organisation Congress. Hij bleef een leidende rol spelen in de oppositie. In 1971 werd hij herkozen in het Parlement. In 1975 vastte hij voor onbepaalde tijd voor het houden van verkiezingen voor het parlement van Gujarat, dat was ontbonden. Als gevolg van zijn vasten werden in juni 1975 verkiezingen gehouden. Het Janata Front, gevormd door de vier oppositiepartijen en de door hem gesteunde Independenten, behaalde een absolute meerderheid in het nieuwe parlement. Na de uitspraak van het Hooggerechtshof van Allahabad dat de verkiezing van mevrouw Gandhi in de Lok Sabha ongeldig verklaarde, vond Shri Desai dat, in overeenstemming met de democratische principes, mevrouw Gandhi haar ontslag had moeten indienen.
Shri Desai werd gearresteerd en vastgehouden op 26 juni 1975, toen de noodtoestand werd afgekondigd. Hij werd in eenzame opsluiting gehouden en werd vrijgelaten op 18 januari 1977, kort voordat het besluit tot het houden van verkiezingen voor de Lok Sabha bekend werd gemaakt. Hij voerde krachtig campagne in het hele land en speelde een grote rol bij het behalen van de herverkiezingsoverwinning van de Janata-partij bij de algemene verkiezingen die in maart 1977 werden gehouden voor het zesde Lok Sabha. Shri Desai werd zelf verkozen voor het Lok Sabha vanuit het Surat Constituency in Gujarat. Hij werd later unaniem verkozen tot leider van de Janata Party in het parlement en werd op 24 maart 1977 beëdigd als premier van India.
Shri Desai en Gujraben waren in 1911 getrouwd. Van hun vijf kinderen zijn een dochter en een zoon in leven.
Als premier was Shri Desai erop gebrand dat het volk van India geholpen moest worden om onbevreesd te worden in een mate waarin zelfs als de hoogste in het land een fout begaat, de nederigste in staat moet zijn om hem daarop te wijzen. “Niemand, zelfs niet de Eerste Minister”, werd herhaaldelijk tegen hem gezegd, “zou boven de wet van het land moeten staan”.
Voor hem was de waarheid een geloofsartikel en geen opportunisme. Hij stond zelden toe dat zijn principes ondergeschikt werden gemaakt aan de eisen van de situatie. Zelfs in de meest moeilijke omstandigheden, bleef hij bij zijn overtuigingen. Zoals hij zelf opmerkte, “men moet in het leven handelen volgens de waarheid en zijn geloof”.