Volgens de Britse prospectieve diabetesstudie hadden patiënten met type 2-diabetes die werden gerandomiseerd naar intensieve behandeling met metformine, sulfonylureum of insuline een vergelijkbare mate van glykemische controle en significant minder microvasculaire eindpunten.1 De studie toonde aan dat het gebruik van metformine bij obese patiënten het aantal cardiovasculaire voorvallen verminderde. De met metformine behandelde groep had geen hypoglykemie en minder gewichtstoename. Behandeling met metformine in plaats van alleen een dieet leidde tot een significante verlaging van het relatieve risico op sterfte door alle oorzaken (36%, P=0,011), diabetes-gerelateerde sterfte (42%, P=0,017), elk diabetes-gerelateerd eindpunt (32%, P=0,0023), en myocardinfarct (39%, P=0,01). Metformine is het enige orale hypoglykemische middel waarvan is aangetoond dat het het cardiovasculaire risico vermindert en wordt nu erkend als de behandeling van keuze bij patiënten met overgewicht met type 2 diabetes.

Lactische acidose geassocieerd met metformine is een zeldzame aandoening met een geschatte prevalentie van één tot vijf gevallen per 100 000.2 Hoewel klassiek gedacht wordt aan melkzuurose geassocieerd met metformine als gevolg van accumulatie van metformine, is het bewijs hiervoor zwak.

Metformine heeft geen effect op lactaatconcentraties bij patiënten met diabetes type 2,3 wordt uitsluitend via de nieren uitgescheiden, en heeft een korte halfwaardetijd – accumulatie van metformine treedt daarom zelden op bij afwezigheid van gevorderd nierfalen.4 Accumulatie van metformine alleen wordt zelden gerapporteerd als oorzaak van melkzuurose, en weefselhypoxie die als “trigger” optreedt wordt in de meeste gevallen gevonden. Accumulatie van metformine correleert niet met lactaatconcentraties of mortaliteit. De mortaliteit wordt voorspeld door de ernst van de onderliggende hypoxie.5 Metformine moet daarom worden gestaakt wanneer weefselhypoxie wordt vermoed.

In een recent overzicht van gevallen van melkzuurocose in verband met metformine, dat tussen mei 1995 en januari 2000 werd gepubliceerd, werd geconcludeerd dat er geen mortaliteit in verband werd gebracht met metformine alleen.6 Een andere studie merkte op dat de percentages van melkzuurvergiftiging in de Verenigde Staten vóór de goedkeuring van metformine niet verschilden van de percentages waargenomen bij gebruikers van metformine.7 Een Cochrane systematische review concludeerde dat behandeling met metformine niet geassocieerd was met een verhoogd risico op melkzuurvergiftiging.8

Als de gepubliceerde contra-indicaties, die alle betrekking hebben op het gevreesde risico van melkzuurose, strikt zouden worden nageleefd, zou metformine zelden worden voorgeschreven, of beter gezegd, zou metformine helemaal niet moeten worden voorgeschreven. Het Britse Nationale Formularium zegt dat elke aanleg voor melkzuurose een contra-indicatie is (http://bnf.org/). Aangezien diabetes zelf een aanleg is voor de ophoping van lactaat,3 moeten we het geneesmiddel helemaal niet meer gebruiken bij de behandeling van diabetes? Het BNF en andere publicaties gebruiken ook de termen “renale of leverfunctiestoornis”. Deze termen zijn vaag en daarom niet behulpzaam.

De DIGAMI-studie (diabetes mellitus, insuline glucose infusie in acuut myocardinfarct) suggereert dat behandeling met insuline de behandeling van eerste keuze zou zijn onmiddellijk na een acuut myocardinfarct, maar daarna is er geen duidelijke reden waarom metformine niet zou moeten worden hervat.9 Het staken van metformine bij stabiel chronisch hartfalen is ter discussie gesteld omdat dit een nadelig effect kan hebben op de glykemische controle.10

In het Verenigd Koninkrijk is gebleken dat artsen de neiging hebben zich niet aan deze contra-indicaties te houden. In Southampton had 54% van 89 patiënten die met metformine werden behandeld een gepubliceerde contra-indicatie.11 In Dundee bleek uit een recente analyse van 1847 patiënten die met metformine werden behandeld dat 24,5% (452) een contra-indicatie voor metformine had.12

Hoewel indirect bewijs aantoont dat behandeling met metformine in verband kan worden gebracht met melkzuurvergiftiging, is er geen oorzakelijk verband aangetoond. Van metformine is bewezen dat het de plasmaglucose en de complicaties van diabetes verlaagt. Uniek is dat het tot op heden het enige hypoglykemische middel is waarvan is aangetoond dat het de macrovasculaire complicaties van diabetes vermindert.1 De huidige gepubliceerde richtlijnen lopen uiteen en kunnen het gebruik van metformine beperken en verwarring veroorzaken bij artsen. Het is van essentieel belang dat de voordelen van behandeling met metformine voor een zo groot mogelijke groep geschikte patiënten beschikbaar komen zonder dat voorschrijvers blootgesteld worden aan kritiek of rechtszaken in geval van gelijktijdige melkzuurvergiftiging. Er zou een vereenvoudigde en pragmatische reeks richtsnoeren moeten worden vastgesteld, waarbij de nadruk wordt gelegd op het belang van de renale klaring van metformine en het staken van de behandeling met metformine bij patiënten met weefselhypoxie.

Aangezien metformine het enige orale hypoglykemische middel is waarvan is aangetoond dat het de cardiovasculaire mortaliteit vermindert, zou het gebruik ervan bij diabetes type 2 zo wijd mogelijk moeten worden verspreid. Wij hopen dat deze voorgestelde richtlijnen minder dubbelzinnig zijn dan de huidige en de huidige situatie van veel clinici voorkomen, die schriftelijke contra-indicaties moeten negeren om het gebruik van metformine op de juiste wijze te maximaliseren.