Nu het probleem van misbruik en oneigenlijk gebruik van opioïden toeneemt, zijn pijnartsen en wetgevers druk op zoek naar strategieën om de risico’s van opioïden te beperken. Tot de benaderingen behoren opioïdenbehandelingsovereenkomsten, urinedrugtests, programma’s voor toezicht op het voorschrijven van geneesmiddelen, diverse gevalideerde risicobeoordelingsinstrumenten voor misbruik/misbruik en opioïd-geïnduceerde ademhalingsdepressie (OIRD), biopsychosociale ondersteuning en andere strategieën.1-3 Niet-opioïde pijntherapieën moeten worden overwogen en gemaximaliseerd voordat met een opioïdenbehandeling wordt begonnen; in sommige gevallen zijn opioïden echter de optimale keuze voor zowel niet-kanker- als kankergerelateerde pijnsyndromen.4

Naast deze strategieën om een aantal aan opioïden verbonden risico’s te beperken, wordt in de vakliteratuur alom gebruik gemaakt van morfine-equivalente dagelijkse dosis (MEDD) en andere vergelijkbare acroniemen om escalerende risico’s toe te schrijven op basis van de totale dagelijkse dosis opioïden.1,4,5 Een manoeuvre die vaak wordt aanbevolen om OIRD te voorkomen is de dagelijkse vermindering van de opioïdendosis, gemeten aan de hand van de MEDD.6-8 Aangezien de potentie, de receptorbindende affiniteit, de fysische tolerantie en verschillende farmacokinetische kenmerken van opioïden verschillen, werd het concept van MEDD gebruikt om de overgang te rechtvaardigen van een momenteel voorgeschreven opioïd naar één of meer “equivalenten” van opioïden.9 De gedefinieerde dagelijkse dosis (DDD) van één opioïd heeft echter niet noodzakelijk dezelfde effecten als de DDD van een ander opioïd. Dit onderscheid levert dan een klinisch probleem op wanneer het gebruik van opioïden wordt overwogen. Svedsen e.a.9 voerden bijvoorbeeld een analyse uit waarbij DDD en oraal morfine-equivalent (OMEQ) werden vergeleken. Er moet echter worden opgemerkt dat als gevolg van de variaties in equivalentieberekenaars en het grote aantal bronnen met verschillende potentie-equivalentschatters, er verschillende beperkingen werden vastgesteld aan het concept van OMEQ. De auteurs hebben methadon helemaal uitgesloten wegens omzettingsproblemen. Nochtans wordt methadon in de hele literatuur als een onderdeel van de MEDD beschouwd, en wordt er ook een verhoogd risiconiveau aan toegeschreven, los van de berekende MEDD.8 Svedsen et al stelden vast dat het bereik van equianalgesische ratio’s dramatisch varieert tussen bepaalde opioïden.9 Bijvoorbeeld, bij omzetting naar morfine-equivalenten varieerde de omzetting van fentanyl van 68 tot 150 mg, en van buprenorfine van 33,3 tot 60 mg. De auteurs toonden verschillende van de problemen aan met variaties in het gebruik van OMEQ, en stelden de vraag waarom OMEQ zelfs de standaardomzetting is die wordt aangehaald door de medische literatuur en clinici.

Gezien de overvloed aan literatuur die zich baseert op MEDD om opioïde- en volksgezondheidsrisico’s toe te wijzen, evenals om verschillende opioïde-voorschrijftrends te bestuderen, stellen wij de geldigheid van MEDD in vraag als een gerechtvaardigde parameter waarop men zo zwaar kan vertrouwen. Daarbij zochten we in de literatuur naar de ontwikkeling of validiteit van dagelijkse morfine-equivalenten met behulp van de zoektermen “morphine equivalent daily dose (MEDD)”, “oral morphine equivalent (OMEQ)”, “equianalgesic opioid dose”, en “morphine equivalents (MEQs)”.

Informatiebronnen waren onder meer Medline via PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, de National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape, en eMedicine. Equianalgesische dosis werd gedefinieerd als een dosis waarbij twee opioïden (bij een steady state) ongeveer dezelfde pijnverlichting gaven.10 Schaarse gegevens resulteerden uit deze zoekopdracht met betrekking tot het oorspronkelijke concept van dagelijkse morfine-equivalentie; talrijke publicaties en studies onthulden echter gebreken in deze algemeen aanvaarde meetstandaard.

Nuckols et al voerden in 2014 een studie uit die tot doel had de bestaande richtlijnen voor het gebruik van opioïden bij chronische pijn te vergelijken en te contrasteren.11 In totaal werden 13 richtlijnen in aanmerking genomen voor de studie. Van de 13 richtlijnen die in aanmerking werden genomen, bepaalden vier “hoge” doses als hoger dan 200 mg MEDD. Deze beweringen werden gedaan op basis van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die aantoonden dat bij lagere doses pijncontrole werd bereikt en observationele onderzoeken die aantoonden dat bij hogere doses meer bijwerkingen optraden. In de richtsnoeren van de American Society of Interventional Pain Physicians van 2012 wordt een doseringslimiet van 90 mg MEDD aanbevolen, op basis van observationele studies die een toename van overdoses aantoonden bij gebruik van meer dan 100 mg morfine-equivalent per dag. Acht van de richtlijnen bevelen aan dat hogere doses (niet gespecificeerd) met voorzichtigheid moeten worden gebruikt. De auteurs merkten ook op dat de meeste richtlijnaanbevelingen alleen worden ondersteund door observationele gegevens of aanbevelingen van deskundigen.9,7,12-14 Nuckols et al concludeerden dat er van de 13 besproken richtlijnen geen consensus was over wat nu eigenlijk een “morfine-equivalent” is.11

Een belangrijk probleem met het concept van MEDD is het ontbreken van een universeel geaccepteerde opioïde-conversiemethode.15 Een enquête werd uitgevoerd waarbij apothekers, artsen, nurse practitioners en doktersassistenten werd gevraagd om dagelijkse morfine equivalenten te schatten met behulp van hun referentie van keuze om hydrocodon 80 mg, fentanyl transdermale patches 1.800 µg/dag (gelijk aan 75 µg/uur), methadon 40 mg, oxycodon 120 mg, en hydromorfon 48 mg om te zetten. Een totaal van 319 respondenten die werden opgenomen in de uiteindelijke analyse hadden een verscheidenheid aan antwoorden, maar de meest opvallende waren de standaardafwijkingen van fentanyl MEDD van ±124 mg MEDD en methadon van ±166 mg MEDD. Deze studie illustreerde dat het gebruik van verschillende doseringsconversietabletten en equianalgesische ratio’s die zijn gepubliceerd, in sommige gevallen tot dramatische onderdosering of fatale overdosering kunnen leiden. In 2014 voerden Shaw en Fudin een onderzoek uit waarbij verschillende online opioïden-doseringshulpmiddelen werden vergeleken en zij vonden een variatie van -55% tot +242% in acht opioïden-doseringsberekeningen.16 De standaardafwijkingen in deze twee onderzoeken alleen al overschreden veel van de MEDD-maxima die verschillende staten hebben gehanteerd om een gecertificeerde pijnexpert te raadplegen.8,17-19 Deze onderzoeken alleen al diskwalificeren ondubbelzinnig de geldigheid van het omarmen van MEDD om risico’s op enige zinvolle statistische manier te beoordelen. Buiten de MEDD berekeningen zijn er verschillende factoren die ook in overweging moeten worden genomen, maar die grotendeels genegeerd blijven. Deze omvatten patiëntspecifieke kenmerken, zoals farmacogenetica, orgaanfunctiestoornissen, algehele pijnbeheersing, geneesmiddelentolerantie, interacties tussen geneesmiddelen en medicijnen, interacties tussen geneesmiddelen en voedsel, leeftijd van de patiënt en lichaamsoppervlak.15 Het komt erop neer dat als de wetenschappelijke concepten waarop de auteurs van de voorschrijfrichtlijnen zich baseren gebrekkig en ongeldig zijn, de richtlijnen zelf dat ook zijn. Als gevolg daarvan stellen wij dat deze richtlijnen onoprecht en hoogst onethisch zijn.

Opiate overdoses kunnen helaas bij elke dosis voorkomen, en patiënten lopen risico’s bij zelfs lage doses opioïden. Zedler et al ontwikkelden een risico-index voor OIRD in de veteranenpopulatie. Dit gevalideerde risico-instrument toonde aan dat in veteranenpopulaties zelfs een dagelijks morfine-equivalent van 20 mg/dag overeenkomt met een toename van OIRD.20 Een groter risico op OIRD wordt geassocieerd met een hoger dagelijks morfine-equivalent; Dasgupta e.a. concludeerden echter dat het dosisafhankelijke risico op een opioïde-overdosis bij patiënten geen duidelijke risicodrempel heeft.21

Hoewel Zedler et al’s gevalideerde multivariate lineaire regressiemodel voor OIRD duidelijk verhoogde risico’s vaststelde voor patiënten met comorbide psychiatrische aandoeningen, eindorgaandisfunctie, en meer, worden deze items inherent genegeerd bij het opstellen van staats- en nationale richtlijnen die gewoonlijk alleen op MEDD vertrouwen. Deze belangrijke comorbide aansprakelijkheden die in overweging worden genomen in de Risico-Index voor Ernstig Voorschrift Opioïde-Geïnduceerde Respiratoire Depressie of Overdosis (RIOSORD) zijn belangrijke parameters die ten onrechte niet in overweging werden genomen.20 Bovendien, als we ons alleen op de medicamenteuze therapie baseren, is het duidelijk dat de meerderheid van aan opioïden gerelateerde sterfgevallen toe te schrijven zijn aan een combinatie van opioïden plus sedatieve hypnotica en/of alcohol.21 Als we dit als een feit aanvaarden, zouden toegewezen risico’s gebaseerd moeten zijn op een verhouding opioïden:sedatieve hypnotica in plaats van opioïden alleen. Het probleem hierbij is dat verhoogde risico’s in verband met kalmerende middelen, zoals alcohol, benzodiazepinen, imidazopyridines, pyrazolopyrimidines, cyclopyrrolonen, diverse andere skeletspierrelaxantia, zoals carisoprodol en meprobamaat, antidepressiva, antipsychotica, anticonvulsiva, antihistaminica, en vele andere, unieke inherente risico’s hebben als afzonderlijke middelen. Maar terwijl veel van deze middelen gewoonlijk gelijktijdig worden voorgeschreven, is er minimale aandacht besteed aan hun gecombineerde risico’s, hoogstwaarschijnlijk vanwege deze onvoorspelbaarheid.

Als laatste punt geloven wij dat het belangrijk is om het voortdurende gebruik van MEDD als een afhankelijke variabele in pijnonderzoek aan de orde te stellen. Een zoektocht in PubMed naar recente publicaties geeft aan dat dit archaïsche concept nog steeds wordt gebruikt in studies naar zowel kanker als niet-kanker pijn.22,23 In tegenstelling tot de fanatiekelingen die in hoge mate verantwoordelijk zijn voor de recente richtlijnen en trends op het gebied van het voorschrijven van opioïden, geloven wij niet noodzakelijkerwijs dat onderzoekers die zich blijven baseren op het concept van MEDD daarbij onoprecht agenda-gedreven bezig zijn. Het is eerder zo dat het gebruik van MEDD door onderzoekers gemeengoed blijft, gewoon omdat het gemakshalve wordt aanvaard in plaats van methodisch in vraag te worden gesteld. Het is gemakkelijker om farmacogenomica en geïndividualiseerde therapie te negeren, en alle opioïden en patiënten over één kam te scheren op basis van de noemer van MEDD, in tegenstelling tot het vergelijken van het effect van een interventie op individueel gebruik van opioïden, zoals morfine, fentanyl, en methadon. Maar net zoals voorschrijfrichtlijnen gebaseerd zijn op gebrekkige formules en bewijs, kunnen ongeldige concepten onderzoek ongeldig maken. We moeten ons dus afvragen of onderzoek dat zich blijft baseren op het concept van MEDD hierdoor ook ongeldig wordt. Onze hoop als onderzoekers is dat onze collega’s deze impbroglio zullen erkennen en hun processen van uitkomstonderzoek zullen omzetten op een manier die meer valide en betekenisvolle resultaten zal produceren voor individuele patiënten, in plaats van betekenisloze cohorten.

Single-dose studies, expert opinie, en observaties zijn grotendeels de bron van waaruit equianalgesic tabellen worden afgeleid.10,24 Met uitzondering van methadon conversies, zijn gepubliceerde studies uitgevoerd bij niet-kankerpatiënten en hebben geen rekening gehouden met inter- en intrapatiënt variabiliteit. Gebaseerd op de duidelijke variabiliteit van doseringsconversies van het ene opioïd naar het andere, het gebrek aan een duidelijke risicodrempel, en verschillende patiëntvariabiliteiten, zijn de concepten van MEDD en dagelijkse limieten zeer gebrekkig. Het is verbijsterend hoe een agentschap, clinicus of wetgever kan beweren dat er een dagelijkse limiet is op het totale morfine-equivalent en/of de verstrekte doseringseenheden, terwijl er duidelijk geen nauwkeurige, gevalideerde of universeel aanvaarde manier is om het totale MEDD te berekenen. Tragisch genoeg is dit wat de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain25 heeft gedaan. Eenvoudig gezegd, het is wetenschappelijk, ethisch en moreel onverklaarbaar. Daarom mag het gebrekkige concept van MEDD niet noodzakelijk gebruikt worden als leidraad voor clinici bij het aanpassen van opioïden dosissen of het roteren van de ene naar de andere. Naar onze mening baseren impressionistische wetgevers en anti-iopioïde fanatici klinische beleidsbeslissingen op onjuiste concepten die uiteindelijk de positieve resultaten voor legitieme pijnpatiënten negatief zouden kunnen beïnvloeden. Laten we hopen dat pijnonderzoekers het voortouw zullen nemen bij het ontwikkelen van een hoognodige en ethische paradigmaherziening, omdat de MEDD-mythe moet worden ontkracht.