De hersenvliezen bestaan uit drie membraneuze lagen die de dura mater, arachnoid mater, en pia mater worden genoemd. De arachnoïdale mater en de pia mater zijn met elkaar verbonden en vormen de leptomeninges. De hersenvliezen beschermen het centrale zenuwstelsel (CZS), met inbegrip van de hersenen en het ruggenmerg, niet alleen rechtstreeks met hun dikke buitenlagen, maar ook onrechtstreeks door demping via de in de subarachnoïdale ruimte gevulde cerebrospinale vloeistof. Bovendien heeft een eerdere studie aangetoond dat het verwijderen van de hersenvliezen leidt tot een verminderde corticale ontwikkeling (1). Dit suggereert dat de hersenvliezen andere functies hebben dan bescherming. Ter ondersteuning van dit idee is gemeld dat de hersenvliezen de aanmaak van corticale neuronen tijdens de vroege hersenontwikkeling moduleren door trofische factoren zoals retinoïnezuur te produceren (2). Het is dus waarschijnlijk dat zij een cruciale rol spelen in de corticale neurogenese door het reguleren van embryonale neurale stam/progenitorcellen (NSPC’s) (3).
Naast deze rollen en effecten, blijkt nu ook steeds meer dat de hersenvliezen zelf fungeren als een stamcel niche. Bifari et al. meldden voor het eerst dat de leptomeninges in de zich ontwikkelende muizenhersenen de NSPC-marker nestine tot expressie brengen en dat nestin+ cellen geïsoleerd uit de leptomeninges activiteiten vertoonden van NSPCs, die differentiëren in neuronen in vivo en in vitro (4). Later toonden we aan dat de leptomeninges geïsoleerd uit intacte hersengebieden van volwassen muizen geen stamcelpotentieel hebben (5). Deze bevindingen toonden aan dat leptomeningeale NSPCs potentieel hebben om bij te dragen aan corticale neurogenese tijdens vroege ontwikkelingsstadia.
Gebruik makend van volwassen muizen na ischemische beroerte, toonden we eerder aan dat nestin+ ischemie-geïnduceerde NSPCs (iNSPCs) aanwezig waren in de leptomeninges van ischemische gebieden, en ze werden niet waargenomen in de leptomeninges van niet-ischemische gebieden (5). Leptomeningeale cellen geïsoleerd uit ischemische gebieden produceren neurosfeer-achtige celclusters die aanleiding geven tot neurale cellen, waaronder neuronen (5). Bovendien toonden wij aan dat gelabelde leptomeningeale cellen uit ischemische gebieden migreerden naar post-stroke gebieden van de cortex en dat zij differentieerden in dubbelcortine (DCX)+ onrijpe neuronale cellen (6). Deze bevindingen geven aan dat onder pathologische omstandigheden, zoals na ischemische beroerte, leptomeningeale iNSPCs kunnen bijdragen aan hersenherstel door corticale neurogenese.
De leptomeninges zijn histologisch continu met het corticale parenchym langs de bloedvaten en bevinden zich in een perivasculaire niche als vasculaire pericyten (7). Wij toonden aan dat leptomeningeale nestine+ cellen zich verspreiden in het corticale parenchym, zich lokaliseerden nabij CD31+ endotheelcellen, en pericytische makers zoals PDGFRβ en NG2 tot expressie brachten (5). Hoewel de functies van pericyten onduidelijk blijven, is het goed gedocumenteerd dat pericyten in verschillende organen, waaronder het CZS, multipotente stamcelactiviteit hebben (8). Echter, gebruikmakend van muizen in verschillende ontwikkelingsstadia, waaronder embryonaal, postnataal en volwassen, hebben we onlangs aangetoond dat hersenpericyten geleidelijk hun stenigheid verminderden tijdens de postnatale periode en deze verloren tegen de volwassenheid (9). Daarom is het waarschijnlijk dat volwassen hersenpericyten de kenmerken van somatische cellen hebben in plaats van die van weefsel-gecommitteerde stamcellen. Echter, herprogrammering is gemeld aan volwassen hersenen pericytes veroorzaken om niet-pericytische lineages, zoals neuronale lineages (10) worden. Ter ondersteuning van dit idee, toonden we aan dat volwassen hersenpericyten, die niet beschikken over stamcelactiviteit onder normale omstandigheden, herwonnen stamheid in reactie op ischemie, vermoedelijk door middel van cellulaire herprogrammering door mesenchymale-epitheliale overgang (11,12). We toonden ook aan dat PDGFRβ+ cellen geïsoleerd uit ischemische gebieden, inclusief de leptomeninges, een multipotente stamcelactiviteit hebben die aanleiding geeft tot neuronale cellen (11,12). Daarom stelden wij voor dat hersenpericyten gelokaliseerd langs de leptomeninges naar corticaal parenchym waarschijnlijk de oorsprong zijn van leptomeningeale stamcellen.
Zeer recent, rapporteerden Bifari et al. dat de leptomeninges in de neonatale hersenen radiale glia-achtige cellen herbergen die lijken op NSPCs in de subventriculaire zone (13). Bovendien toonden zij aan dat leptomeningeale radiale glia-achtige neurale progenitors migreren van de leptomeninges naar de cortex en differentiëren in functioneel geïntegreerde corticale neuronen. Deze bevindingen waren consistent met die van ons vorig rapport dat aantoonde dat corticale neuronen gedeeltelijk afkomstig zijn van leptomeningeale NSPCs (6). Echter, leptomeningeale radiale glia-achtige neurale progenitors zijn waarschijnlijk eerder neuronale progenitors dan NSPCs omdat ze differentieerden in neuronale lijnen die HuC/D, DCX, NeuN, en Stab2 tot expressie brengen, maar niet in astrocyte en oligodendrocyte lijnen. Verder, gebruikmakend van genetische mapping met PDGFRβ via het Cre-loxP systeem, een techniek om selectief leptomeningeale cellen te labelen, en single-cell transcriptomics, concludeerden Bifari et al. dat corticale neuronen gedeeltelijk afgeleid zijn van PDGFRβ+ radiale glia-achtige neurale progenitors in de leptomeninges (13). Met behulp van single-cell transcriptomics toonden zij ook aan dat leptomeningeale PDGFRβ+ cellen verschillende soorten clusters genereren die kenmerken vertonen van pericytische/fibroblastische, endotheliale en microgliale lineages naast radiale glia-achtige lineages. Echter, we hebben onlangs aangetoond dat PDGFRβ+ pericyten geïsoleerd uit post-stroke gebieden, met inbegrip van de leptomeninges, multipotente stamcel activiteit vertoonden en dat zij niet alleen neurale (b.v. neuronen) maar ook vasculaire lineages (b.v. endotheelcellen en microglia) doen ontstaan (11,12). Het is dus mogelijk dat deze verschillende fenotypes, tentoongesteld door PDGFRβ+ leptomeningeale cellen, te wijten zijn aan hun oorspronkelijke multipotentie. Eerder toonden we ook aan dat nestin+/NG2+/PDGFRβ+ iNSPCs van ischemische gebieden, met inbegrip van de leptomeninges, die waarschijnlijk afkomstig zijn van hersen multipotente pericyten, een mesenchymale marker vimentine tot expressie brachten (5,6). Echter, vimentine komt ook tot expressie in radiale glia-achtige cellen (14). Hoewel de relaties tussen pericyten, glia, en NSPCs onduidelijk blijven (15), verdeelden Birbrair et al. multipotente pericyten in twee subtypes (type-1 en type-2 pericyten). Zij toonden verder aan dat nestin+/NG2+/PDGFRβ+ type-2 pericyten het potentieel hebben om te differentiëren in neurale lijnen (16). Van belang is dat type-2 pericyten kenmerken vertonen die lijken op neurale progenitors die eigenschappen vertonen van NG2-glia (17). Daarom is het mogelijk dat we slechts kijken naar subsets van dezelfde PDGFRβ+ leptomeningeale cellen in verschillende stadia (b.v. neonataal vs. volwassen) en/of onder verschillende condities (b.v. normaal vs. pathologisch).
De precieze eigenschappen van PDGFRβ+ leptomeningeale cellen moeten worden opgehelderd in verder onderzoek. Echter, accumulerend bewijs toont aan dat de leptomeningees die het gehele CZS bedekken, met inbegrip van de hersenen (4-6,13,18,19) en het ruggenmerg (20), stamcel-achtige populaties herbergen die differentiëren in neuronale cellen. De leptomeningeale stam/progenitor cellen werden niet alleen waargenomen tijdens de vroege ontwikkeling onder normale condities (4,13,18) maar ook tijdens de volwassenheid onder pathologische condities (5,6,19,20). De leptomeninges zouden dus een nieuw doelwit moeten worden voor de behandeling van ontwikkelingsstoornissen en ziekten van het CZS.