Op 28 februari 2003 viert de wetenschappelijke wereld een heel bijzondere verjaardag. Op deze dag, vijftig jaar geleden, ontdekten James Watson en Francis Crick de structuur van DNA – de essentie van het leven zelf. Sedertdien heeft het onderzoek op het gebied van DNA biologen een grote kennis van het leven opgeleverd en hen tevens in staat gesteld ontelbare nuttige instrumenten te creëren die zowel voor de wetenschap als voor de samenleving talrijke toepassingen hebben. Maar pas in het begin van de jaren negentig begonnen onderzoekers de mogelijkheid te onderzoeken om het vermogen van DNA om informatie buiten de biologie op te slaan en te verwerken, te gebruiken. In 1994 toonde een Amerikaanse proof-of-principle-studie aan dat DNA kon worden gebruikt om wiskundige problemen op te lossen, wat aanzienlijke belangstelling wekte van onderzoekers die hoopten dat DNA ooit silicium zou kunnen vervangen als basis voor een nieuwe golf computers. Maar de aanvankelijke opwinding is sindsdien getemperd omdat wetenschappers zich realiseerden dat er talrijke problemen zijn die inherent zijn aan DNA-computers en dat zij nog geruime tijd zouden moeten leven met hun op silicium gebaseerde computers. Het onderzoek op het gebied van DNA-computing is nu vooral gericht op “het onderzoeken van processen in cellen die kunnen worden gezien als logische berekeningen en vervolgens kijken hoe we deze berekeningen in ons voordeel kunnen gebruiken”, zoals Martyn Amos van de Universiteit van Exeter (VK) het omschreef.
Een mengsel van 1.018 DNA-strengen zou 10.000 keer zo snel kunnen werken als de geavanceerde supercomputers van vandaag
Het was Leonard Adleman, hoogleraar computerwetenschappen en moleculaire biologie aan de universiteit van Zuid-Californië (VS), die een pioniersrol vervulde toen hij de eerste op DNA gebaseerde computer bouwde (L. M. Adleman, Science 266, 1021-102; 1994 ). Geïntrigeerd door de immense capaciteit van de molecule om informatie op te slaan in een zeer kleine ruimte, begon hij een klassieke puzzel in de wiskunde op te lossen – het zogenaamde Hamilton Path-probleem, beter bekend als het Travelling Salesman-probleem. Deze schijnbaar eenvoudige puzzel – een handelsreiziger moet een aantal steden bezoeken die onderling verbonden zijn door een beperkte reeks wegen zonder meer dan één keer door een stad te komen – is in feite een hele klus, en zelfs de meest geavanceerde supercomputers zouden jaren nodig hebben om de optimale route voor 50 steden te berekenen. Adleman loste het probleem voor zeven steden binnen een seconde op, met behulp van DNA-moleculen in een standaard reageerbuis. Hij stelde elk van de zeven steden voor als afzonderlijke, enkelstrengs DNA-moleculen van 20 nucleotiden lang, en alle mogelijke paden tussen steden als DNA-moleculen samengesteld uit de laatste tien nucleotiden van de stad van vertrek en de eerste tien nucleotiden van de stad van aankomst. Vermenging van de DNA-strengen met DNA-ligase en adenosinetrifosfaat (ATP) resulteerde in de generatie van alle mogelijke willekeurige paden door de steden. De meeste van deze paden waren echter niet van toepassing op de situatie – ze waren te lang of te kort, of ze begonnen of eindigden niet in de juiste stad. Adleman filterde vervolgens alle paden die niet bij de juiste molecule begonnen of eindigden en de paden die niet de juiste lengte en samenstelling hadden. Alle resterende DNA-moleculen vormden een oplossing voor het probleem.
De kracht die in deze minuscule moleculen schuilt, veroorzaakte een vlaag van opwinding in de computerwereld
De berekeningen in Adlemans experiment suisden voort met 1.014 bewerkingen per seconde, een snelheid van 100 Teraflops of 100 biljoen drijvende-kommabewerkingen per seconde; ’s werelds snelste supercomputer, Earth Simulator, eigendom van de NEC Corporation in Japan, draait op slechts 35,8 Teraflops. Het is duidelijk dat computergebruik met DNA enorme voordelen biedt ten opzichte van op silicium gebaseerde machines. Terwijl de huidige technologie berust op een zeer lineair principe van logica, en één berekening moet zijn voltooid voordat de volgende kan beginnen, betekent het gebruik van DNA dat een enorm aantal berekeningen tegelijkertijd kan plaatsvinden. Deze parallelle kracht is vele malen sneller dan die van traditionele machines – een mix van 1.018 DNA-strengen zou kunnen werken met een snelheid die 10.000 maal zo hoog is als die van de geavanceerde supercomputers van vandaag. Het andere grote voordeel is het potentieel voor informatie-opslag. Terwijl traditionele opslagmedia, zoals videobanden, 1012 kubieke nanometer ruimte nodig hebben om één bit informatie op te slaan, hebben DNA-moleculen slechts één kubieke nanometer per bit nodig. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de kracht van deze minuscule moleculen in de computerwereld voor opwinding zorgde en velen hoopten dat “DNA-computing de op silicium gebaseerde technologie zou kunnen inhalen”, aldus Ron Weiss, hoogleraar elektrotechniek aan de universiteit van Princeton, New Jersey, VS Fig. 1.
Het principe van de DNA-computer van Leonard Adleman om het ‘Travelling salesman’-probleem op te lossen.
Dat was acht jaar geleden, en hoewel het potentieel van DNA-computing enorm leek, heeft tussentijds onderzoek aangetoond dat er grote beperkingen aan kleven. Door alle mogelijke oplossingen voor een probleem voor te stellen als strengen DNA is de berekening echter snel voltooid: “Je moet een uitputtende zoektocht uitvoeren om een kleine naald in een grote hooiberg te vinden”, aldus Amos, en het vereist een exponentiële hulpbron in termen van geheugen. Hoewel DNA een triljoen keer meer informatie kan opslaan dan de huidige opslagmedia, vereist de manier waarop de informatie wordt verwerkt een enorme hoeveelheid DNA als men problemen op grotere schaal wil oplossen. “Er is geschat dat als je het Hamilton Path Problem zou opschalen naar 200 steden van de zeven van Adleman, het gewicht aan DNA dat nodig is om alle mogelijke oplossingen weer te geven het gewicht van de aarde zou overtreffen,” zei Amos. Bovendien verloopt het rekenproces weliswaar met een ontzagwekkende snelheid, maar de ‘uitdraai’ van het resultaat is tergend traag en omvat vele stappen – Adleman had een week laboratoriumwerk nodig om de mogelijke oplossingen uit zijn DNA-cocktail te halen.
De algemene consensus is nu dat DNA-computing nooit rechtstreeks zal kunnen concurreren met op silicium gebaseerde technologie
Er zijn ook problemen met betrekking tot de nauwkeurigheid van het proces. De synthese van DNA-strengen is onderhevig aan fouten, zoals paren die niet bij elkaar passen, en is sterk afhankelijk van de nauwkeurigheid van de betrokken enzymen. Hoewel dit geen invloed had op het werk van Adleman, behandelde hij slechts minder dan 100 mogelijkheden; een volledig operationele computer zou duizenden en nog eens duizenden berekeningen moeten uitvoeren, hetgeen betekent dat de kans op fouten exponentieel toeneemt. Bovendien neemt, naarmate meer ingewikkelde moleculen nodig zijn voor meer gecompliceerde procedures, de omvang van de moleculen toe, evenals de kans op afschuiving, hetgeen weer bijdraagt tot fouten Fig. 2.
Ehud Shapiro’s moleculaire Turing Machine.
Weiss is er niet gerust op dat deze technische problemen kunnen worden opgelost, een gevoel dat door anderen in het veld wordt herhaald. De algemene consensus is nu dat DNA-computing, als gevolg van deze beperkingen, nooit rechtstreeks zal kunnen concurreren met silicium-gebaseerde technologie. Dit betekent echter niet dat DNA-computing ten dode is opgeschreven – verre van dat. Maar de problemen hebben tot een ingrijpende heroverweging geleid en “de nadruk is nu verschoven van het oorspronkelijke doel”, aldus Amos. Hij denkt dat er nog steeds een groot potentieel zit in DNA-computing, maar voor hem “ligt het rijke potentieel van DNA-computing in in vivo computing” – het gebruik van de technologie op kleinere schaal, binnen cellen. Voor Weiss is het realistische doel om “controle op moleculair niveau aan te tonen.”
Een demonstratie van dit doel werd twee jaar geleden bereikt door de groep van Ehud Shapiro aan het Weizmann Instituut in Israël (Y. Benenson et al. . Nature 414, 430-434; 2001 ), die een programmeerbare en autonome computer bouwde, gemaakt van biomoleculen. Deze “automaat” lijkt op de hypothetische Turing Machine die in 1936 werd ontwikkeld door de Britse wiskundige Alan Turing (1912-54), een apparaat dat informatie omzet van de ene vorm in de andere en dat werkt op een eindige reeks symbolen – Shapiro’s machine gebruikte twee “ingangen”. Op basis van een reeks overgangsregels verandert de machine haar interne toestand naar gelang van de huidige toestand en de input, totdat zij een “eindtoestand” bereikt wanneer alle inputs zijn verwerkt. Shapiro’s automaat gebruikt restrictie-endonucleasen en ligase als de ‘hardware’ om de toestand van de machine te veranderen, en dubbelstrengs DNA als de inputs en de overgangsregels. De DNA ‘software’ wordt voortdurend geligeerd en geknipt door de enzymen, totdat het een eindtoestand bereikt – een gedefinieerd kleverig eind – waaraan een ‘reporter’ DNA wordt geligeerd, waarmee de berekening wordt beëindigd. Shapiro hoopt dit zeer eenvoudige concept verder te kunnen ontwikkelen en steeds ingewikkeldere modellen te bouwen, totdat hij in staat is een volledig operationele moleculaire Turing Machine te construeren. Dat zou een hele prestatie zijn, want een Turing Machine is in staat alle wiskundige bewerkingen uit te voeren en wordt beschouwd als de basis van de huidige computers. Hij vindt het moeilijk te voorspellen of hij zijn doel zal kunnen bereiken, maar “de richting is veelbelovend,” voegde hij eraan toe.
Zoals Shapiro zei: “Er is veel informatie beschikbaar als biologische moleculen. Als je ze kunt programmeren en op die informatie kunt reageren, kun je heel veel doen.” Zijn langetermijnvisie is “moleculaire rekenmachines te maken die situaties in cellen kunnen analyseren en vervolgens moleculen kunnen synthetiseren om daarmee om te gaan.” De potentiële toepassingen van een dergelijke technologie zijn enorm. Het gebruik van geprogrammeerde cellen als “biologische schildwachten”, zoals Weiss ze noemt, zou voor de hand liggende toepassingen kunnen hebben in de strijd tegen ziekten, door beschadigde cellen of weefsel te herkennen en het probleem te melden of, nog beter, de afgifte van herstellende moleculen te bewerkstelligen.
Een andere veelbelovende richting is de moleculaire zelfassemblage van DNA om complexe moleculaire structuren te bouwen, die van invloed zouden kunnen zijn op andere gebieden, zoals nanotechnologie. Eric Winfree van het California Institute of Technology in de VS heeft veel tijd besteed aan dit onderwerp en heeft een methode ontwikkeld voor het bouwen van moleculaire ’tegels’ – minuscule blokjes DNA. Door de randen van deze tegels te programmeren, is hij erin geslaagd DNA te dwingen samen te komen in minuscule moleculaire patronen. Hij is er tot nu toe echter alleen in geslaagd eenvoudige structuren te bouwen, en, zei hij, “we moeten naar het punt waar we ingewikkelde patronen kunnen construeren.”
Maar, zoals Amos opmerkte, “dit is allemaal blauwe lucht op dit moment.” Al dit onderzoek bevindt zich nog in de proof-of-principle-fase, en praktische toepassingen laten nog zeker vijf tot tien jaar op zich wachten. Het is duidelijk dat DNA-computing geen concurrent zal worden voor de huidige op silicium gebaseerde machines en “het zal geen invloed hebben op de manier waarop u of ik leven,” zei Weiss. De echte opwinding op dit gebied ligt echter in het samenbrengen van biologen, chemici, computerwetenschappers en wiskundigen om fundamentele biologische processen en algoritmen die in cellen plaatsvinden te begrijpen en te simuleren. “We moeten niet op zoek naar concurrentie met traditionele machines, we moeten buiten de kaders zoeken naar een niche voor andere toepassingen,” zei Amos. Hij voegde er echter aan toe: “Als ik eerlijk ben, moet biocomputing deze niche nog vestigen.”