TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat het Miller-Dieker lissencephaly syndroom een aaneengesloten gendeletiesyndroom is waarbij genen op chromosoom 17p13 betrokken zijn.3.

Zie ook het 17p13.3 duplicatie syndroom (613215), waarbij dezelfde chromosomale regio betrokken is.

De kenmerken van het Miller-Dieker-syndroom zijn onder meer klassieke lissencefalie (pachygyrie, onvolledige of afwezige gyratie van de grote hersenen), microcefalie, gerimpelde huid over de glabella en de voorhoofdsnaad, prominente achterhoofdsknobbel, smal voorhoofd, naar beneden hellende palpebrale fissuren, kleine neus en kin, hartafwijkingen, hypoplastische mannelijke extrenale genitaliën, groeiachterstand, en mentale deficiëntie met toevallen en EEG-afwijkingen. De levensverwachting is sterk verminderd en de dood treedt meestal op in de vroege kinderjaren (samenvatting door Schinzel, 1988).

Lissencephalie betekent ‘gladde hersenen’, d.w.z. hersenen zonder convoluties of gyri.

Deletie van of mutatie in het LIS1-gen (PAFAH1B1; 601545) lijkt de lissencephalie te veroorzaken omdat puntmutaties in dit gen zijn geïdentificeerd in geïsoleerde lissencephalie-sequenties (ILS; zie 607432). Gezichtsdysmorfie en andere afwijkingen bij Miller-Dieker patiënten lijken het gevolg te zijn van deletie van extra genen distaal van LIS1. Toyo-oka et al. (2003) presenteerden bewijs dat het gen waarvan de deletie verantwoordelijk is voor de grotere ernst van Miller-Dieker syndroom in vergelijking met geïsoleerde lissencefalie het gen is dat codeert voor 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066).

Miller (1963) beschreef deze aandoening bij een broer en zus die het vijfde en zesde kind waren van niet-verwante ouders. De kenmerken waren microcefalie, kleine onderkaak, bizarre gezichten, niet gedijen, vertraagde motorische ontwikkeling, dysfagie, decorticate en decerebrate houdingen, en dood op 3 en 4 maanden, respectievelijk. Autopsie toonde afwijkingen aan de hersenen, nieren, hart, en maagdarmkanaal. De hersenen waren glad met grote ventrikels en een histologische architectuur die meer leek op normale foetale hersenen van 3 tot 4 maanden zwangerschap.

Dieker et al. (1969) beschreven 2 getroffen broers en een getroffen vrouwelijke achternicht van moederskant. Zij benadrukten ook dat dit het lissencefalie-syndroom moet worden genoemd omdat misvormingen van het hart, de nieren en andere organen, evenals polydactylie en ongewone gelaatsuitdrukking, geassocieerd zijn.

Reznik en Alberca-Serrano (1964) beschreven 2 broers met congenitaal hypertelorisme, mentale afwijking, hardnekkige epilepsie, progressieve spastische paraplegie, en overlijden op de leeftijd van 19 en 9 jaar. De moeder vertoonde hypertelorisme en kortstondige epileptiforme aanvallen. Autopsie toonde lissencefalie met massieve neuronale heterotopie, en grote ventriculaire holten van embryonaal type. (De bevindingen bij de moeder maakten X-gebonden recessieve overerving mogelijk). De patiënten van Reznik en Alberca-Serrano (1964) kunnen hebben geleden aan een stoornis die verschilt van die beschreven door Miller (1963) en Dieker et al. (1969). Alle patiënten met het Miller-Dieker syndroom zijn ernstig zwakbegaafd. Geen van hen heeft leren spreken. Zij kunnen lopen met 3 tot 5 jaar maar spastische diplegie met spastische gang is duidelijk. Zoals bij andere vormen van stationaire voorhersenen ontwikkelingsstoornissen, ontstaat een decerebrate houding met teruggetrokken hoofd in het eerste levensjaar.

Dobyns et al. (1983) stelden dat de meest karakteristieke bevinding op de computertomografie het volledig falen van de opercularisatie van de frontale en temporale kwabben is, en dat dit hoogstwaarschijnlijk de oorzaak is van de bitemporale uitholling. (Opercularisatie is de vorming van de delen van de kwabben die een deel van de insula bedekken). De vorm van lissencefalie bij het Miller-Dieker syndroom werd door Dobyns et al. (1984) klassieke of type I lissencefalie genoemd. Het wordt gekenmerkt door microcefalie en een verdikte cortex met 4 in plaats van 6 lagen.

Bordarier et al. (1986) wezen erop dat agyria als een zeldzame misvorming werd beschouwd tot de recente vooruitgang in de neuroradiologie.

Selypes en Laszlo (1988) beschreven het Miller-Dieker syndroom bij een 12-jarige jongen met een de novo terminale deletie van 17p13. Hij had een groeiachterstand, microcefalie, ptosis van het linker ooglid, laag aangezette oren, prominent philtrum, dunne bovenlip, clinodactylie van de vijfde vingers, en atriale septale defecten. Lissencephalie werd aangetoond door computer tomografie. MDS is een ernstige neuronale migratie afwijking.

Dobyns et al. (1988) vonden de meest consistente kenmerken van het gezicht bij MDLS de bitemporale uitholling, een prominent voorhoofd, een korte neus met omgekeerde neusgaten, een prominente bovenlip, een dunne vermiljoenrand van de bovenlip, en een kleine kaak. Agenese van het corpus callosum werd aangetoond door computer tomografie in ongeveer 90% van de gevallen. Het cerebellum was normaal in alle gevallen. Opvallende midline calcificaties werden gevonden bij de meeste patiënten met zichtbare chromosomale verandering.

Allanson et al. (1998) rapporteerden patroonprofielen bij 5 kinderen met MDLS en 25 kinderen en adolescenten met geïsoleerde lissencefalie sequentie. De patiënten met ILS vertoonden op alle leeftijden een verminderde hoofdomtrek en een breed en vlak gezicht met een brede neus en wijd uit elkaar staande ogen. In de leeftijdsgroep van 6 maanden tot 4 jaar was er overeenkomst tussen de patroonprofielen van ILS en MDLS, met een correlatiecoëfficiënt van 0,812 (p minder dan 0,001). Bij MDLS zijn er een paar onderscheidende kenmerken, waaronder brachycephalie, een iets breder gezicht, en een aanzienlijk kortere neus. Allanson et al. (1998) concludeerden dat gezien de opvallende gelijkenis van de patroonprofielen, de belangrijkste diagnostische discriminatoren kwalitatieve kenmerken zijn, specifiek het lange, gegroefde voorhoofd en de lange, brede verdikte bovenlip bij MDLS. Zij concludeerden ook dat hun waarnemingen consistent waren met het concept van extra gen(en) telomerisch aan LIS1 die bijdragen aan het gezichtsfenotype van MDLS.

Dobyns et al. (1983) vonden een ringchromosoom 17 bij 1 patiënt en werden ertoe aangezet 2 andere gevallen te bestuderen. Zij vonden gedeeltelijke monosomie van 17p13 in één van deze gevallen. Een overzicht van de literatuur bracht een afwijking van 17p aan het licht bij 5 andere patiënten in 3 families. Sharief et al. (1991) meldden een geval van MDS geassocieerd met ringchromosoom 17.

Ledbetter (1983) bestudeerde de ouders van de patiënten gerapporteerd door Miller (1963), Dieker et al. (1969), en Norman et al. (1976). De vader van Miller’s broers en zussen had een 15q;17p translocatie; de vader van Dieker’s patiënten 1 en 3 had een 12q;17p translocatie en beide ouders van Norman’s patiënt hadden normale karyotypen. Een autosomaal recessieve vorm van lissencefalie werd ook gesuggereerd door de ouderlijke bloedverwantschap in het geval van Norman (zie LIS2, 257320).

Stratton et al. (1984) brachten de monosomie verder terug tot 17p13.3. Zij meldden ook prenatale diagnose. Bij een patiënt met MDS en geen cytogenetisch aantoonbare deletie, vonden vanTuinen en Ledbetter (1987) bewijs van deletie door gebruik van een DNA-marker gelegen op 17p13.3. Greenberg et al. (1986) beschreven een familie waarin de moeder een pericentrische inversie van chromosoom 17 had en 2 van haar kinderen MDS hadden. Een van hen bleek een recombinant 17 te dragen bestaande uit dup(17q) en del(17p). De patiënt beschreven door Selypes en Laszlo (1988) had een de novo terminale deletie van 17p13.

Bordarier et al. (1986) rapporteerden anatomoclinische observaties over een geval van partiële deletie van 17p. Golgi-kleuren toonden veel omgekeerde piramidale cellen in het oppervlakkige deel van de cortex.

Dhellemmes et al. (1988) vonden een microdeletie van 17p in 1 van de 12 gevallen met lissencephalie. Zij onderschreven de 4-weg classificatie van lissencephalie voorgesteld door Dobyns et al. (1984): het Miller-Dieker syndroom met afwijking van chromosoom 17; het Miller-Dieker syndroom zonder duidelijke afwijking van chromosoom 17; een aandoening met verschijnselen anders dan die van het Miller-Dieker syndroom maar met familiair voorkomen en normale chromosomen (Norman-Roberts syndroom; 257320); en een vorm zonder karakteristieke gezichtsdysmorfie en zonder familiair voorkomen. In de studie van Dhellemmes et al. (1988) behoorde 1 patiënte tot categorie 1 en de andere 11 tot categorie 4.

Dobyns et al. (1991) bekeken de resultaten van hun klinische, cytogenetische, en moleculaire studies bij 27 patiënten met MDS uit 25 families. Allen hadden ernstige lissencephalie type I met een grosso modo normaal cerebellum en een kenmerkend gelaatsuiterlijk bestaande uit een prominent voorhoofd, bitemporale uitholling, korte neus met omgekeerde neusgaten, protuberante bovenlip, dunne vermiljoenrand, en kleine kaak. Chromosoomanalyse toonde deletie van band 17p13 aan bij 14 van 25 MDS-proefpersonen. Onderzoek met probes uit de 17p13.3 regio toonde deleties aan bij 19 van de 25 geteste probanden, waaronder 7 bij wie de chromosomenanalyse normaal was. Wanneer de cytogenetische en moleculaire gegevens werden gecombineerd, werden deleties gedetecteerd bij 21 van 25 probanden. Van de 11 patiënten bij wie de ouderlijke oorsprong van de de novo deletie werd vastgesteld, werd de vaderlijke oorsprong aangetoond bij 7 en de moederlijke oorsprong bij 4.

De Rijk-van Andel et al. (1991) identificeerden een submicroscopische deletie van 2 DNA-markers gelegen op 17p13 bij een patiënt met geïsoleerde graad 3 lissencephalie. De bevindingen suggereerden dat MDS en geïsoleerde lissencephalie een gemeenschappelijke etiologie hebben.

Omstreeks 90% van de MDS-patiënten hebben zichtbare of submicroscopische deleties van 17p13.3; Ledbetter e.a. (1992) onderzochten de mogelijkheid dat sommige patiënten met “geïsoleerde lissencefalie-sequentie” (ILS) kleinere deleties in die chromosomale regio hadden. Hun onderzoek bracht 6 submicroscopische deleties aan het licht bij 45 ILS-patiënten met gyralabnormaliteiten variërend van volledige agyria tot gemengde agyria/pachygyria en volledige pachygyria. In situ hybridisatie bleek de meest snelle en gevoelige methode voor deletiedetectie te zijn. De centromerische grens van deze deleties overlapte die van MDS patiënten, terwijl de telomerische grens voor 4 van hen proximaal was aan die van MDS.

Oostra et al. (1991) onderzochten 5 patiënten met MDS, 17 patiënten met een geïsoleerde lissencephalie-sequentie, 1 patiënt met een niet-geclassificeerde vorm van lissencephalie, en 9 patiënten met een atypische corticale dysplasie. Alle patiënten hadden normale chromosomen, behalve een deletie van 17p13.3 bij 1 van de 5 MDS-patiënten. De 5 MDS-patiënten vertoonden deletie van de markers YNZ22.1 en YNH37.3. Dobyns et al. (1993) gaven een overzicht van het klinische fenotype, de pathologische veranderingen en de resultaten van cytogenetisch en moleculair genetisch onderzoek bij 90 proefpersonen met lissencefalie, met de nadruk op patiënten met de klassieke vorm (type I).

Een cryptische translocatie in een van de ouders van MDS-patiënten werd gevonden met behulp van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) (Kuwano et al., 1991). Masuno et al. (1995) beschreven een patiënt met MDS en een maternale cryptische translocatie. Kingston et al. (1996) beschreven een jongen die, naast lissencefalie en gezichtskenmerken van MDS, rhizomelische verkorting van de ledematen, gespleten gehemelte, hypospadias, en sacrale staart had. Band chromosoom analyse toonde geen afwijking van chromosoom 17. FISH-onderzoek met de alpha-satellietprobe D17Z1 en 3 overlappende cosmids uit de kritieke MDS-regio toonde aan dat zijn moeder en grootmoeder een gebalanceerde inv(17)(p13.3q25.1) droegen. Het karyotype van de proband was 46,XY, rec(17), dup q, inv(17)(p13.3q25.1)mat. Bijkomende manifestaties bij de proband waren te wijten aan distale 17q trisomie. Masuno et al. (1995) en Kingston et al. (1996) stelden dat FISH analyse van cruciaal belang is om subtiele herschikkingen uit te sluiten bij aangedane kinderen en hun ouders.

McKusick (1996) merkte op dat deze aandoening oorspronkelijk was geclassificeerd als een autosomaal recessieve aandoening in Mendelian Inheritance in Man; later werd ontdekt dat zowel de geïsoleerde lissencefalie-sequentie als het Miller-Dieker syndroom het gevolg zijn van haploinsufficiëntie van een of meer genen op 17p en autosomaal dominante aandoeningen zijn.

VanTuinen e.a. (1988) ontdekten dat de genen voor myosine zware keten-2 (160740), tumorantigen p53, en RNA polymerase II (180660), die eerder op 17p in kaart waren gebracht, niet in het MDS deletiegebied zijn opgenomen en daarom waarschijnlijk geen rol spelen in de pathogenese ervan.

Ledbetter et al. (1988) beschreven 2 variable number tandem repeat (VNTR) probes die een 15-kb regio onthulden die HTF eilanden bevat die waarschijnlijk markers zijn van tot expressie komende sequenties. Gebruik van deze probes toonde homologie aan met chromosoom 11 bij de muis. Omdat MDCR bij de mens dicht bij tumorantigeen p53 (TP53; 191170) en MYHSA1 (160730) ligt, ligt de homologe locus bij de muis waarschijnlijk dicht bij de overeenkomstige loci bij die diersoort. Verscheidene neurologische mutanten in de muis zijn in die regio gekarteerd.

In 2 MDS-patiënten met normale chromosomen toonde een combinatie van somatische celhybride, RFLP, en densitometrisch onderzoek deletie aan van polymorfe anonieme probes in het vaderlijk afgeleide chromosoom 17 (VanTuinen et al., 1988). Deze demonstratie van submicroscopische deletie suggereert dat alle MDS patiënten deleties op moleculair niveau kunnen hebben. In een addendum verklaarden de auteurs dat bij 3 andere MDS-patiënten zonder cytogenetisch aantoonbare deleties moleculaire deleties waren gevonden en dat “tot op heden” 13 van 13 MDS-patiënten moleculaire deleties hadden. Met behulp van anonieme probes vonden Schwartz et al. (1988) eveneens moleculaire deleties bij 3 MDS-patiënten, van wie er 2 geen zichtbare afwijkingen van chromosoom 17 hadden. Geen van de 3 bestudeerde RFLP loci was afwezig in een geval van lissencefalie zonder MDS.

Ledbetter et al. (1989) vonden dat bij alle 7 patiënten 3 overlappende cosmiden die meer dan 100 kb omspannen volledig waren verwijderd, en gaven zo een minimale schatting van de grootte van de kritieke regio van MDS. Een hypomethylated eiland en evolutionair geconserveerde sequenties werden geïdentificeerd binnen deze 100-kb regio – aanwijzingen voor de aanwezigheid van een of meer tot expressie gebrachte sequenties die mogelijk betrokken zijn bij de pathofysiologie van deze aandoening.

Reiner et al. (1993) kloneerden een gen met de naam LIS1 (lissencephaly-1) in 17p13.3 dat bij Miller-Dieker patiënten is verwijderd. Bij 2 patiënten werden niet-overlappende deleties gevonden waarbij ofwel de 5-priem ofwel de 3-priem van het gen betrokken was, waardoor LIS1 als het ziektegen werd geïdentificeerd. De afgeleide aminozuursequentie vertoonde een significante homologie met beta subeenheden van heterotrimere G eiwitten, wat suggereert dat het betrokken kan zijn bij een signaaltransductie pathway die cruciaal is voor de cerebrale ontwikkeling. Aangezien haploinsufficiëntie tot het syndroom lijkt te leiden, is de helft van de normale dosering van het genproduct blijkbaar ontoereikend voor een normale ontwikkeling. Het is mogelijk dat onjuiste verhoudingen van beta en gamma subeenheden van een G eiwit de vorming van het normale eiwitcomplex verstoren, zoals bij de hemoglobine H ziekte, die wordt veroorzaakt door een onevenwichtige verhouding van alpha- en beta-globine. Ongeveer 15% van de patiënten met geïsoleerde lissencefalie en meer dan 90% van de patiënten met het Miller-Dieker syndroom hebben microdeleties in een kritieke 350-kb regio van 17p13.3. Genotype/fenotype studies zijn nodig om de fenotypische verschillen te verklaren. Neer et al. (1993) gaven commentaar op de aard van het nieuw gevonden gen en het nut van het identificeren van families van genen en de eiwitten waarvoor zij coderen.

Platelet-activerende factor (PAF) is betrokken bij een verscheidenheid van biologische en pathologische processen (Hanahan, 1986). PAF acetylhydrolase, dat PAF inactiveert door de acetylgroep op de sn-2 positie te verwijderen, is wijd verspreid in plasma- en weefselcytosolen. Eén isovorm van PAF acetylhydrolase aanwezig in runder hersenschors is een heterotrimeer bestaande uit subeenheden met relatieve moleculaire massa’s van 45, 30, en 29 kD (Hattori et al., 1993). Hattori et al. (1994) isoleerden het cDNA voor de 45-kD subeenheid. Sequentieanalyse toonde een 99% identiteit met het LIS1 gen, wat aangeeft dat het LIS1 genproduct een menselijke homoloog is van de 45-kD subeenheid van intracellulair PAF acetylhydrolase. De resultaten wekten de mogelijkheid op dat PAF en PAF acetylhydrolase belangrijk zijn bij de vorming van de hersenschors tijdens differentiatie en ontwikkeling.

Kohler et al. (1995) zochten naar microdeleties in 17p13.3 bij 5 patiënten met lissencephalie-1, typische kenmerken van het Miller-Dieker-syndroom en ogenschijnlijk normale karyotypen. Analyse van de loci D17S5 en D17S379 door PCR en FISH toonde een deletie aan in 3 van de 5 gevallen. In de andere 2 werd geen deletie waargenomen. Gezien het vrijwel identieke klinische beeld van de 5 patiënten, pleitte de grote variatie in de moleculaire bevindingen tegen het Miller-Dieker syndroom als een aaneengesloten gen-syndroom.

Chong et al. (1996) karakteriseerden het LIS1-gen (PAFAB1B1; 601545) en toonden de aanwezigheid aan van 11 exonen. SSCP analyse van individuele exonen werd uitgevoerd op 18 patiënten met geïsoleerde lissencephalie sequentie (ILS; zie 607432) die geen deleties vertoonden detecteerbaar door FISH. Bij 3 van deze patiënten werden puntmutaties geïdentificeerd: een missense mutatie, een nonsense mutatie, en een 22-bp deletie bij de exon 9-intron 9 junctie waarvan voorspeld wordt dat het resulteert in een splicing error. De bevindingen bevestigden het standpunt dat mutaties van LIS1 de oorzaak zijn van het lissencefalie fenotype in ILS en in het Miller-Dieker syndroom. Samen met de resultaten van deletie-analyse voor andere ILS en Miller-Dieker syndroom patiënten, zijn deze gegevens ook consistent met de eerdere suggestie dat aanvullende genen distaal van LIS1 verantwoordelijk zijn voor het gezichtsdysmorfisme en andere afwijkingen bij MDS patiënten.

Cardoso et al. (2003) voltooiden een fysieke en transcriptionele kaart van de chromosoom 17p13.3 regio van LIS1 tot het telomeer. Met behulp van FISH brachten Cardoso et al. (2003) de omvang van de deletie in kaart bij 19 kinderen met ILS (607432), 11 kinderen met MDS, en 4 kinderen met 17p13.3 deleties waarbij LIS1 niet betrokken was. Cardoso et al. (2003) toonden aan dat de kritieke regio die ILS op moleculair niveau onderscheidt van MDS kan worden teruggebracht tot 400 kb. Met behulp van somatische cel hybriden van geselecteerde patiënten, identificeerden Cardoso et al. (2003) 8 genen die consequent verwijderd zijn in patiënten die geclassificeerd zijn als met MDS: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762), en 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Deze genen definiëren de telomerische MDS kritieke regio, die bijkomende genen bevat distaal van LIS1 die verantwoordelijk zijn voor de klinische kenmerken die MDS onderscheiden van ILS. Bovendien leidde deletie van de CRK en YWHAE genen tot de afbakening van patiënten met de meest ernstige lissencephalie graad. Schrapping van het ABR gen (600365), dat buiten de kritieke regio van MDS ligt, werd geassocieerd met geen duidelijk fenotype. Op basis van recente functionele gegevens en de creatie van een muismodel dat een rol voor YWHAE in de corticale ontwikkeling suggereert, suggereerden Cardoso et al. (2003) dat deletie van 1 of beide van deze genen in combinatie met deletie van LIS1 kan bijdragen tot de meer ernstige vorm van lissencefalie die alleen bij patiënten met Miller-Dieker syndroom wordt gezien.

Chromosoom 17p13.3 Deletie Syndroom

Nagamani et al. (2009) meldden 5 patiënten met 17q13.3 deleties waarbij YWHAE betrokken was maar niet PAFAH1B1, 2 met deletie inclusief PAFAH1B1 maar niet YWHAE, en 1 met deletie van YWHAE en mozaïek voor deletie van PAFAH1B1. Drie deleties waren terminaal, en 5 waren interstitiaal; allen waren de novo. Patiënten met deleties van YWHAE maar niet van PAFAH1B1 hadden significante groeibeperking, cognitieve stoornissen en gedeelde craniofaciale kenmerken, waaronder een lange vertex, een prominent voorhoofd, een brede neuswortel en epicanthal plooien. Beeldvorming van de hersenen was abnormaal bij alle individuen behalve 1. De meest voorkomende afwijkingen op hersenbeeldvorming waren prominente Virchow-Robin ruimtes, periventriculaire en witte stof signalen, Chiari I malformatie, en abnormale corpus callosum. Patiënten met deleties waaronder PAFAH1B1 maar niet YWHAE presenteerden zich met toevallen, significante ontwikkelingsachterstand en klassieke lissencephalie. Groeirestrictie werd niet waargenomen bij 1 patiënt met een deletie van YWHAE, wat suggereert dat een ander gen, misschien CRK, betrokken zou kunnen zijn bij de groeiregulatie. De interstitiële genomische herschikkingen werden waarschijnlijk gegenereerd door diverse mechanismen.

Mignon-Ravix et al. (2009) meldden een patiënt met ontwikkelingsachterstand en gezichtsdysmorfie die een heterozygote deletie van 394 tot 411 kb op chromosoom 17p13.3 bleek te hebben. De moeder droeg de deletie niet, en de vader was niet beschikbaar voor onderzoek. Toen de jongen 3 jaar en 7 maanden oud was, had hij macrocefalie en gezichtsafwijkingen die aan MDS deden denken, waaronder een hoog voorhoofd met een bitemporale uitholling, hypertelorisme, epicanthus, naar beneden hellende palpebrale fissuren, naar voren gekeerde neusgaten, een uitgesproken cupidoboog, en kleine naar achteren gedraaide oren met onregelmatige spiraalvormige oren. Hersen MRI toonde een uitgesproken hypoplasie van het corpus callosum met agenese posterior en ependymale en periventriculaire nodulaire heterotopieën, voornamelijk in de occipitale gebieden. Anterior regio’s vertoonden misvorming van de corticale ontwikkeling met polymicrogyrische verschijning van de frontale kwabben geassocieerd met foci van pachygyria en subcorticale heterotopieën. De verwijderde regio bevatte 5 genen: TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) en YWHAE, maar alleen haploinsufficiëntie van YWHAE werd als pathogeen beschouwd. Het fenotype was vergelijkbaar met dat beschreven in heterozygote YwHAe-deficiënte muizen (zie Toyo-oka et al., 2003). De gelaatstrekken van deze patiënt suggereerden ook dat genen gelegen in deze regio zouden kunnen bijdragen tot het gelaatsfenotype van MDS.

Bruno et al. (2010) identificeerden 8 niet-verwante personen met microdeleties op chromosoom 17p13.3. Eén patiënt had een complexe deletie en duplicatie. Alle behalve 1 waren de novo en omvatten het YWHAE gen, dat werd gevonden in een aangedane broer of zus en een minder ernstig aangedane moeder. De kleinste deletie was 328 kb groot, en alle breekpunten waren verschillend. In een vergelijking met eerdere studies (Mignon-Ravix et al., 2009 en Nagamani et al., 2009), stelden Bruno et al. (2010) vast dat de afgebakende kritieke regio ongeveer 258 kb besloeg en 6 genen omvatte: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP en een deel van PITPNA. YWHAE werd geacht een grote rol te spelen in het fenotype, en CRK was de waarschijnlijke kandidaat voor groeirestrictie. Het variabele fenotype omvatte postnatale groeiachterstand en milde gelaatstrekken zoals lateraal verlengde wenkbrauwen, infraorbitale plooien, brede neustip, prominente bovenkaak en prominente boven- en/of onderlip. De 2 getroffen broers en zussen hadden een ontwikkelingsachterstand, maar hun moeder die de deletie had, had een normale cognitie; de gelaatstrekken in deze familie waren minimaal. Hersen MRI uitgevoerd bij 5 individuen toonde geen bewijs van lissencephalie, maar toonde milde structurele afwijkingen in de witte stof.

Voor een snelle diagnose gebruikten Batanian et al. (1990) PCR in combinatie met probe YNZ22 (D17S5), een zeer polymorfe, variabel aantal tandem herhalingen (VNTR) marker waarvan eerder was aangetoond dat hij bij alle patiënten met MDS was verwijderd, maar niet bij patiënten met een geïsoleerde lissencefalie sequentie. Analyse van 118 normale personen bracht 12 allelen aan het licht (verschillend in kopie-aantal van een 70-bp herhalingseenheid), variërend in grootte van 168 tot 938 bp.

Pollin et al. (1999) evalueerden het risico van abnormale zwangerschapsuitkomsten bij dragers van gebalanceerde wederkerige translocaties waarbij de MDS kritische regio in 17p13.3 betrokken was. Veertien families werden vastgesteld op basis van een aangetast indexgeval. In deze 14 families hadden 38 dragers van gebalanceerde translocaties 127 zwangerschappen, gecorrigeerd voor vertekening door uitsluiting van alle indexgevallen en dragers in de lijn van afstamming naar de indexgevallen. Een abnormaal fenotype, een onevenwichtige chromosoomopbouw, of beide, werden gevonden in 33 van de 127 (26%) zwangerschappen: 15 van de 127 (12%) hadden MDS en een onevenwichtig karyotype met del(17p); 9 van de 127 (7%) hadden een minder ernstig fenotype met dup(17p); en 9 waren niet onderzocht, hoewel MDS met der(17) meestal werd vermoed op basis van vroeg overlijden en meerdere congenitale afwijkingen. Wanneer onverklaarde zwangerschapsverliezen, inclusief miskramen en doodgeboorten, van het totaal werden uitgesloten, waren 33 van 99 (33%) zwangerschappen fenotypisch of genotypisch abnormaal. Het totale risico van 26% op een abnormale zwangerschapsuitkomst lag in het bovenste bereik van het gerapporteerde risico voor onevenwichtige nakomelingen van ouders die drager zijn, vastgesteld via levend geboren aneuploïde nakomelingen. Het risico steeg tot 33% wanneer onverklaarde zwangerschapsverliezen van het totaal werden uitgesloten.

De toestand van de zogenaamde omgekeerde piramiden wordt waargenomen bij de “reeler”-mutatie bij muizen (Landrieu en Goffinet, 1981). De “reeler”-mutatie (re) bevindt zich op chromosoom 5 van de muis, een chromosoom dat tot dusver geen gen draagt waarvan bekend is dat het homoloog is met een gen op menselijk chromosoom 17. Er is dus geen ondersteuning door homologie of syntenie voor de opvatting dat agyria bij de mens hetzelfde is als “reeler” bij de muis.

De door Ledbetter et al. (1989) geïdentificeerde geconserveerde sequenties werden in kaart gebracht op muizenchromosoom 11 door gebruik te maken van hybriden van somatische cellen van muizen en ratten, waardoor de opmerkelijke homologie tussen menselijk chromosoom 17 en muizenchromosoom 11 met 30 cM werd uitgebreid, tot in de telomeerregio van 17p.

Yingling et al. (2003) bespraken de vooruitzichten van het gebruik van de muis om het Miller-Dieker syndroom te modelleren. Nul en voorwaardelijke knock-out allelen in de muis waren gegenereerd voor Lis1 en Mnt (603039), en null allelen waren geproduceerd voor Hic1 (603825) en 14-3-3-epsilon. Voor Lis1 en Pitpna (600174) bestonden ook hypomorfe allelen.

Toyo-oka et al. (2004) produceerden knock-out muizen voor Mnt. Vrijwel alle homozygote mutanten in een gemengde (129S6 x NIH Black Swiss) of inteelt (129S6) genetische achtergrond stierven perinataal. Mnt-deficiënte embryo’s vertoonden kleine afmetingen gedurende de ontwikkeling en vertoonden verlaagde niveaus van c-Myc (190080) en N-Myc (164840). Bovendien vertoonden 37% van de mutanten met gemengde achtergrond een gespleten gehemelte en een vertraagde ontwikkeling van de schedel, een fenotype dat niet werd waargenomen bij de inteeltmutanten. De auteurs stelden een belangrijke rol voor Mnt in de embryonale ontwikkeling en overleving, en suggereerden dat Mnt een rol zou kunnen spelen in de craniofaciale afwijkingen die MDLS patiënten vertonen.