Anne White

De PDGFRα-antagonist olaratumab (Lartruvo) zal uit de handel worden genomen voor de behandeling van patiënten met wekedelensarcoom (STS) in een vergevorderd stadium wegens teleurstellende resultaten in de fase III-studie ANNOUNCE, aldus Eli Lilly and Company.1

Combinatie olaratumab plus doxorubicine miste het primaire eindpunt van algehele overleving (OS) in de proef. De behandeling kon geen klinisch voordeel bevestigen in vergelijking met standaard doxorubicine bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd STS.2 Het OS-eindpunt was ook niet mediaal in de leiomyosarcoom-subpopulatie. De bevindingen van de ANNOUNCE-studie (NCT02451943) zullen worden gepresenteerd op de 2019 ASCO Annual Meeting en gepubliceerd in een aanstaand tijdschrift.

Daarnaast is Lilly bezig met het opzetten van een toegangsprogramma voor patiënten die de behandeling met olaratumab kunnen voortzetten met beperkte onderbreking nadat het uit de handel is genomen. Patiënten die momenteel olaratumab gebruiken, zouden, na overleg met hun arts over de bijbehorende risico’s van het middel, de therapie kunnen voortzetten, afhankelijk van de lokale wet- en regelgeving. Er zullen geen nieuwe patiënten worden toegelaten voor behandeling met olaratumab buiten de lopende klinische studies.

Verder informatie over het programma zal in de komende weken worden verspreid onder professionals in de gezondheidszorg.

“Lilly wil ervoor zorgen dat patiënten en artsen zich gesteund voelen tijdens deze belangrijke tijd,” zei Anne White, president van Lilly Oncology, in een persbericht. “Gevorderd weke delen sarcoom is een zeldzame en moeilijk te behandelen kanker. Het opzetten van dit programma zal patiënten die momenteel Lartruvo gebruiken de kans geven om hun behandelingsprogramma ononderbroken voort te zetten.”

De aankondiging volgt op een verklaring van de FDA van januari 2019, waarin het agentschap aanbeval dat geen nieuwe patiënten met gevorderd STS zouden moeten worden behandeld met de combinatie van olaratumab plus doxorubicine.3

Verder heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een soortgelijke aanbeveling gedaan op basis van de negatieve bevindingen van de bevestigingstrial, waarin staat dat de combinatie van olaratumab en doxorubicine niet mag worden toegediend bij nieuwe patiënten met gevorderde STS.4

Zowel de FDA als het EMA hebben verklaringen afgelegd waarin wordt aanbevolen dat patiënten die momenteel olaratumab krijgen, de behandeling mogen blijven krijgen als ze er baat bij lijken te hebben. Ongeveer 1100 patiënten in de Europese Unie worden momenteel behandeld met olaratumab.

Resultaten van ANNOUNCE, die de bevestigende studie was voor de FDA-goedkeuring van olaratumab in deze setting, toonden aan dat er geen verschil was in OS tussen de 2 armen. De mediane OS was 20,4 maanden met olaratumab/doxorubicine en 19,7 maanden met doxorubicine (HR, 1,05). In de leiomyosarcoom-subpopulatie was de mediane OS 21,6 maanden en 21,9 maanden voor olaratumab/doxorubicine en doxorubicine, respectievelijk.

Daarnaast was de mediane PFS met olaratumab/doxorubicine 5,4 maanden en was 6,8 maanden met doxorubicine alleen (HR, 1,23). Wat de veiligheid betreft, bleek olaratumab goed te worden verdragen en werden geen nieuwe veiligheidssignalen gemeld.

In de dubbelblinde ANNOUNCE-studie werden ongeveer 460 patiënten gerandomiseerd om olaratumab te ontvangen in combinatie met doxorubicine, gevolgd door olaratumab alleen, vergeleken met doxorubicine plus placebo, gevolgd door placebo bij patiënten met gevorderd of metastatisch STS. Olaratumab werd toegediend in een laaddosis van 20 mg/kg op dag 1 en 8 van cyclus 1 en 15 mg/kg op dag 1 en 8 van alle volgende cycli, in combinatie met doxorubicine van 75 mg/m2 , toegediend op dag 1 van elke cyclus. Placebo werd gedurende 8 cycli gegeven in combinatie met doxorubicine, terwijl olaratumab werd voortgezet als een enkelvoudig middel totdat ziekteprogressie optrad.

Om in aanmerking te komen voor inschrijving, moesten patiënten lokaal gevorderde, niet-resectabele of metastatische STS hebben die niet vatbaar is voor curatieve behandeling en konden ze een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben gehad, zolang ze niet eerder een anthracycline hadden gekregen. Secundaire eindpunten van de studie waren veiligheid, PFS, objectieve respons (ORR), en patiëntgerapporteerde uitkomsten.

In november 2016 keurde de Europese Commissie olaratumab in combinatie met doxorubicine goed voor de behandeling van patiënten met gevorderd STS die niet in aanmerking komen voor radiotherapie of chirurgie; dit was afhankelijk van de resultaten van een bevestigende studie. De FDA keurde olaratumab voor dezelfde indicatie goed in oktober 2016.

Deze goedkeuring was gebaseerd op gegevens van de fase II JGDG-studie, die een reductie van 48% aantoonde in het risico op overlijden met olaratumab en doxorubicine versus doxorubicine alleen (HR, 0,52; 95% CI, 0,34-0,79,P<,05).3In de 133-patiënten tellende, gerandomiseerde, Amerikaanse studie was de mediane OS in de intent-to-treat populatie (n = 129) 26,5 maanden met olaratumab/doxorubicine versus 14,7 maanden met doxorubicine alleen.

Van de ingeschrevenen ontvingen 129 ten minste 1 dosis behandeling (64, olaratumab/doxorubicine; 65, doxorubicine).

Patiëntkenmerken waren goed in evenwicht tussen de armen. De mediane leeftijd van de patiënten in de combinatie-arm was 58,5 jaar, en de meesten hadden een ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1 (94%). Bovendien was 88% van de patiënten positief voor PDGFRα. Zesendertig procent en 40% van de patiënten had leiomyosarcoom, respectievelijk in de combinatie- en monotherapie-arm. Andere veel voorkomende histologieën in respectievelijk de olaratumab- en controle-armen waren ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (15% versus 21%, respectievelijk) en liposarcoom (12% versus 22%).

Aanvullende resultaten toonden aan dat, door geblindeerde onafhankelijke beoordeling, de mediane PFS 8,2 maanden was versus 4,4 maanden voor olaratumab/doxorubicine en doxorubicine alleen, respectievelijk (HR, 0,67; 95% CI, 040-1,12;P= .1208). Volgens de beoordeling van de onderzoeker was de mediane PFS 6,6 maanden met olaratumab plus doxorubicine versus 4,1 maanden met doxorubicine alleen (HR, 0,67; 95% CI, 0,44-1,02;P= .0615).

Naar onafhankelijke beoordeling was er een ORR van 18,2% in de combinatie-arm versus 7,5% in de doxorubicine-arm. De complete respons (CR) op de olaratumab-combinatie was 4,5% en de partiële respons was 13,6%; de CR was 1,5% in de doxorubicine-arm.

Wat de veiligheid betreft, waren de meest gemelde all-grade adverse events (AE’s) in de olaratumab-groep versus chemotherapie respectievelijk misselijkheid (73% vs 52%), vermoeidheid (69% vs 69%), musculoskeletale pijn (64% vs 25%), mucositis (53% vs 35%), braken (45% vs 19%), diarree (34% vs 23%), en hoofdpijn (20% vs 9%). De meest voorkomende hematologische bijwerkingen van alle graden waren lymfopenie (77% vs 73%), neutropenie (65% vs 63%), trombocytopenie (63% vs 44%), en hyperglykemie (52% vs 28%). Koortsachtige neutropenie werd ervaren door 13% van de patiënten die werden behandeld met olaratumab versus 12% van die in de doxorubicine alleen-groep.

Hoewel olaratumab momenteel wordt geëvalueerd in de lopende, internationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase II ANNOUNCE 2-studie in combinatie met gemcitabine en docetaxel bij patiënten met gevorderde STS (NCT02659020).

1. Lilly om een toegangsprogramma voor patiënten op te zetten als het zich voorbereidt om Lartruvo van de wereldwijde markt te halen. Eli Lilly and Company. Gepubliceerd op 25 april 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Accessed April 25, 2019.
2. Lilly Reports Results of Phase 3 Soft Tissue Sarcoma Study of LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Gepubliceerd 18 januari 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Accessed January 18, 2019.
3. FDA verleent versnelde goedkeuring aan nieuwe behandeling voor gevorderd weke delen sarcoom. FDA. Gepubliceerd op 19 oktober 2016. Bijgewerkt 24 januari 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Accessed January 24, 2019.
4. No New Patients Should Start Treatment With Lartruvo After Study Shows Cancer Medicine Does Not Prolong Life. Europees Geneesmiddelenbureau. Gepubliceerd op 23 januari 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Accessed January 24, 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial.Lancet. 2016;388(10043):488-497.