CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Het werkingsmechanisme van pimavanserine bij de behandeling van hallucinaties en wanen die gepaard gaan met de ziekte van Parkinson-psychose is onduidelijk. Het effect van pimavanserin zou echter gemedieerd kunnen worden door een combinatie van inverse agonist en antagonist activiteit op serotonine 5-HT2A receptoren en in mindere mate op serotonine 5-HT2C receptoren.

Pharmacodynamiek

In vitro werkt pimavanserine als een inverse agonist en antagonist bij serotonine 5-HT2A receptoren met hoge bindingsaffiniteit (Ki waarde 0,087 nM) en bij serotonine 5-HT2C receptoren met lagere bindingsaffiniteit (Ki waarde 0,44 nM). Pimavanserin vertoont een lage binding aan sigma 1 receptoren (Ki waarde 120 nM) en heeft geen merkbare affiniteit (Ki waarde >300 nM), aan serotonine 5-HT2B, dopaminerge (inclusief D2), muscarine, histaminerge, of adrenerge receptoren, of aan calcium kanalen.

Cardiale elektrofysiologie

Het effect van NUPLAZID op het QTc-interval werd geëvalueerd in een gerandomiseerd placebo- en positief-gecontroleerd dubbelblind, meervoudig gedoseerd parallel grondig QTc-onderzoek bij 252 gezonde proefpersonen. Een analyse van de centrale tendens van de QTc-gegevens bij steady-state toonde aan dat de maximale gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (bovengrens van het tweezijdige 90% CI) 13,5 (16,6) msec was bij een dosis van tweemaal de therapeutische dosis. Een farmacokinetische/farmacodynamische analyse met NUPLAZID suggereerde een concentratieafhankelijke verlenging van het QTc-interval in het therapeutische bereik.

In de 6 weken durende, placebogecontroleerde effectiviteitsstudies werden gemiddelde verhogingen van het QTc-interval van ~5-8 msec waargenomen bij patiënten die eenmaal daagse doses van NUPLAZID 34 mg kregen. Deze gegevens zijn consistent met het profiel dat is waargenomen in een grondig QT-onderzoek bij gezonde proefpersonen. Sporadische QTcF-waarden ≥500 msec en verandering van uitgangswaarden ≥60 msec werden waargenomen bij proefpersonen die werden behandeld met NUPLAZID 34 mg; hoewel de incidentie in het algemeen vergelijkbaar was voor NUPLAZID- en placebogroepen. Er waren geen meldingen van torsade de pointes of verschillen met placebo in de incidentie van andere bijwerkingen geassocieerd met vertraagde ventriculaire repolarisatie in studies met NUPLAZID, inclusief die patiënten met hallucinaties en wanen geassocieerd met PDP.

Farmacokinetiek

Pimavanserine vertoont een dosis-proportionele farmacokinetiek na eenmalige orale doses van 17 tot 255 mg (0,5- tot 7,5-maal de aanbevolen dosering). De farmacokinetiek van pimavanserin is vergelijkbaar in zowel de onderzoekspopulatie als bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd voor pimavanserine en de actieve metaboliet (N-gedesmethyleerde metaboliet) is respectievelijk ongeveer 57 uur en 200 uur.

Absorptie

De mediane Tmax van pimavanserine was 6 (range 4-24) uur en werd in het algemeen niet beïnvloed door de dosis. De biologische beschikbaarheid van pimavanserine orale tablet en pimavanserine oplossing was in wezen identiek. De vorming van de belangrijkste circulerende N-gedesmethyleerde metaboliet AC-279 (actief) uit pimavanserine treedt op met een mediane Tmax van 6 uur.

Toediening van één 34 mg capsule eenmaal daags resulteert in plasma pimavanserine concentraties die vergelijkbaar zijn met blootstelling met twee 17 mg tabletten eenmaal daags.

Effect van voedsel

Inname van een vetrijke maaltijd had geen significant effect op de snelheid (Cmax) en mate (AUC) van blootstelling aan pimavanserine. De Cmax daalde met ongeveer 9%, terwijl de AUC met ongeveer 8% toenam bij een vetrijke maaltijd.

Distributie

Pimavanserine is sterk eiwitgebonden (~95%) in menselijk plasma. De eiwitbinding bleek dosisonafhankelijk te zijn en veranderde niet significant gedurende de doseringsduur van dag 1 tot dag 14. Na toediening van een eenmalige dosis NUPLAZID (34 mg) bedroeg het gemiddelde (SD) schijnbare verdelingsvolume 2173 (307) L.

Eliminatie

Metabolisme

Pimavanserine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP3A5 en in mindere mate door CYP2J2, CYP2D6, en diverse andere CYP- en FMO- enzymen. CYP3A4 is het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor de vorming van de belangrijkste actieve metaboliet (AC-279). Pimavanserin veroorzaakt geen klinisch significante CYP-remming of inductie van CYP3A4. Op basis van in vitro gegevens is pimavanserin geen irreversibele remmer van één van de belangrijkste hepatische en intestinale menselijke CYP enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, en 3A4).

Op basis van in vitro studies spelen transporters geen significante rol bij de dispositie van pimavanserin.

AC-279 is noch een reversibele noch een irreversibele (metabolisme-afhankelijke) remmer van een van de belangrijkste hepatische en intestinale menselijke CYP-enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, en 3A4). AC-279 veroorzaakt geen klinisch significante CYP3A-inductie en er wordt niet voorspeld dat het inductie veroorzaakt van andere CYP-enzymen die betrokken zijn bij het geneesmiddelmetabolisme.

Excretie

Bijna 0,55% van de 34 mg orale dosis van 14C-pimavanserine werd als onveranderd geneesmiddel in de urine geëlimineerd en 1,53% werd na 10 dagen in de feces geëlimineerd.

Minder dan 1% van de toegediende dosis pimavanserine en zijn actieve metaboliet AC-279 werd teruggevonden in de urine.

Specifieke populaties

Populatie PK analyse gaf aan dat leeftijd, geslacht, etniciteit, en gewicht geen klinisch relevant effect hebben op de farmacokinetiek van pimavanserine. Bovendien bleek uit de analyse dat de blootstelling aan pimavanserine bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie vergelijkbaar was met de blootstelling bij patiënten met normale nierfunctie.

De effecten van andere intrinsieke factoren op de farmacokinetiek van pimavanserine wordt weergegeven in figuur 1 .

Figuur 1 : Effecten van intrinsieke factoren op de farmacokinetiek van pimavanserine

*Minder dan 10% van de toegediende dosis NUPLAZID werd in het dialysaat teruggewonnen.

Drug Interaction Studies

CYP3A4-remmer

ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, verhoogde de Cmax van pimavanserine met het 1,5-voudige en de AUC met het 3-voudige. Populatie PK modellering en simulatie laten zien dat steady-state blootstelling (Cmax,ss en AUCtau) voor 10 mg pimavanserine met ketoconazol vergelijkbaar is met blootstelling voor 34 mg pimavanserine alleen .

CYP3A4-inducer: In een klinische studie waarbij enkelvoudige doses van 34 mg pimavanserine werden toegediend op dag 1 en 22, en 600 mg rifampine, een sterke inducer van CYP3A4, dagelijks werd toegediend op dag 15 tot en met 21, daalden pimavanserine Cmax en AUC met 71% en 91%, respectievelijk, vergeleken met de plasmaconcentraties van vóór de inname van rifampine. In een simulatie met een matige CYP3A4-inducer (efavirenz) voorspelden fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) modellen dat pimavanserine Cmax,ss en AUCtau bij steady state daalden met ongeveer 60% en 70%, respectievelijk .

Er is geen effect van pimavanserine op de farmacokinetiek van midazolam, een CYP3A4-substraat, of carbidopa/levodopa, zoals weergegeven in figuur 2.

Figuur 2 : Effecten van Pimavanserin op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Effecten van Pimavanserin op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen – Illustratie

. Illustratie

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Phospholipidosis (schuimende macrofagen en/of cytoplasmatische vacuolatie) werd waargenomen in meerdere weefsels en organen van muizen, ratten en apen na orale dagelijkse toediening van pimavanserin. Het optreden van fosfolipidose was zowel dosis- als tijdsafhankelijk. De ernstigst aangetaste organen waren de longen en de nieren. Bij ratten werd diffuse fosfolipidose geassocieerd met een verhoogd long- en niergewicht, ademhalingsgerelateerde klinische symptomen waaronder ruisen, moeizame ademhaling en hijgen, nierbuisdegeneratie en, bij sommige dieren, focale/multifocale chronische ontsteking in de longen bij blootstellingen ≥10 maal die van de maximaal aanbevolen humane dosis (MRHD) van 34 mg/dag op basis van AUC. Fosfolipidose veroorzaakte sterfte bij ratten bij blootstellingen ≥16 maal de MRHD van 34 mg/dag op basis van AUC. De chronische ontsteking in de rattenlong werd gekarakteriseerd door minimale tot milde focale collageenpositieve fibroplasie zoals aangetoond door gespecialiseerde kleuring. Chronische ontsteking van de longen werd niet waargenomen bij apen die gedurende 12 maanden werden behandeld (blootstellingen 9 maal de MRHD). Op basis van de blootstellingen aan het geschatte niveau zonder waargenomen effect (NOEL) voor chronische longontsteking bij ratten is er een veiligheidsmarge van 5 tot 9 maal na een behandeling van 6 maanden en een veiligheidsmarge van 2 tot 4 maal na een behandeling van 24 maanden (levenslang) in vergelijking met een blootstelling aan de MRHD. De relevantie van deze bevindingen voor het risico bij de mens is niet duidelijk.

Klinische studies

De werkzaamheid van NUPLAZID 34 mg als behandeling van hallucinaties en wanen geassocieerd met de ziekte van Parkinson-psychose werd aangetoond in een 6 weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, parallelle-groepsstudie. In deze poliklinische studie werden 199 patiënten gerandomiseerd in een 1:1 verhouding naar NUPLAZID 34 mg of placebo eenmaal daags. De studiepatiënten (man of vrouw en 40 jaar of ouder) hadden een diagnose van de ziekte van Parkinson (PD) die ten minste 1 jaar voor aanvang van de studie was vastgesteld en hadden psychotische symptomen (hallucinaties en/of wanen) die na de PD-diagnose waren begonnen en die ernstig en frequent genoeg waren om behandeling met een antipsychoticum te rechtvaardigen. Bij binnenkomst moesten de patiënten een Mini-Mental State Examination (MMSE) score ≥21 hebben en in staat zijn tot zelfrapportage van symptomen. De meerderheid van de patiënten gebruikte PD-medicatie bij aanvang; deze medicatie moest stabiel zijn gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de start van de studie en gedurende de gehele studieperiode.

De aan PD aangepaste Schaal voor de Beoordeling van Positieve Symptomen (SAPS-PD) werd gebruikt om de werkzaamheid van NUPLAZID 34 mg te evalueren. SAPS-PD is een 9-item schaal aangepast voor PD van de Hallucinaties en Waanvoorstellingen domeinen van de SAPS. Elk item wordt gescoord op een schaal van 0-5, waarbij 0 staat voor geen symptomen en 5 voor ernstige en frequente symptomen. De SAPS-PD-totaalscore kan dus variëren van 0 tot 45, waarbij hogere scores een grotere ernst van de ziekte weerspiegelen. Een negatieve verandering in score wijst op verbetering. De primaire werkzaamheid werd geëvalueerd op basis van de verandering van de SAPS-PD-totaalscore vanaf de uitgangswaarde tot week 6.

Zoals blijkt uit tabel 3, figuur 3 en figuur 4, was NUPLAZID 34 mg (n=95) statistisch significant superieur aan placebo (n=90) in het verminderen van de frequentie en/of ernst van hallucinaties en wanen bij patiënten met PDP, zoals gemeten door centrale, onafhankelijke en geblindeerde beoordelaars met behulp van de SAPS-PD-schaal. Er werd een effect gezien op zowel de hallucinaties als de waanvoorstellingen van de SAPS-PD.

Tabel 3 : Primaire werkzaamheidsanalyseresultaat op basis van SAPS-PD (N=185)

Eindpunt	Behandelingsgroep	Gemiddelde score bij uitgangssituatie (SD)	LS Gemiddelde verandering ten opzichte van uitgangssituatie (SE)	Gemiddelde verandering ten opzichte van uitgangssituatie (SE)	Placebo-afgetrokken verschil* (95% CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6,12)	-5,79 (0,66)	-3,06† (-4,91, -1,20)
	Placebo	14.7 (5,55)	-2,73 (0,67)	—
SAPS-PD Hallucinaties‡	NUPLAZID	11.1 (4,58)	-3,81 (0,46)	-2,01 (-3,29, -0,72)
	Placebo	10,0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4,8 (3.59)	-1,95 (0,32)	-0,94 (-1,83, -0,04)
	Placebo	4,8 (3,82)	-1,01 (0.32)	—
SD: standaardafwijking; SE: standaardfout; LS Mean: kleinste-kwadratengemiddelde; CI: betrouwbaarheidsinterval. *Verschil (geneesmiddel min placebo) in kleinste-kwadratengemiddelde verandering vanaf de uitgangswaarde. † Statistisch significant beter dan placebo. ‡Ondersteunende analyse.

Het effect van NUPLAZID op SAPS-PD verbeterde gedurende de proefperiode van zes weken, zoals blijkt uit figuur 3.

Figuur 3 : SAPS-PD-verandering vanaf de basislijn tot 6 weken totale studiebehandeling

Figuur 4 : Percentage patiënten met SAPS-PD scoreverbetering aan het eind van week 6 (N=185)

Motorische functie bij patiënten met hallucinaties en wanen die gepaard gaan met een psychose van de ziekte van Parkinson

NUPLAZID 34 mg vertoonde geen effect op de motorische functie in vergelijking met placebo, zoals gemeten met de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II and III (UPDRS Parts II+III) (figuur 5). Een negatieve verandering in score wijst op verbetering. De UPDRS Parts II+III werd gebruikt om de toestand van de ziekte van Parkinson van de patiënt te beoordelen tijdens de 6 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode. De UPDRS-score werd berekend als de som van de 40 items van activiteiten van het dagelijks leven en motorisch onderzoek, met een bereik van 0 tot 160.

Figuur 5 : Verandering in de motorische functie van basislijn tot week 6 in UPDRS Parts II+III (LSM – SE)