Image: “Meiose: Delende stuifmeelmoedercellen (aan het einde van de meioseverdeling) – Liliumplant. Optische microscopie techniek: Helderveld. Vergroting: 3000x (voor foto breedte 26 cm ~ A4 formaat).” door Doc. RNDr. Josef Reischig, CSc. – Auteur’s archief. Licentie: CC BY-SA 3.0
Basisstructuur van chromosomen
Een chromosoom is de drager van genen, de moleculen die uiteindelijk verantwoordelijk zijn bij het overdragen van de erfelijke set informatie over eiwitsynthese en, op hun beurt, het functioneren van de hele cel.
Elk chromosoom bestaat uit een paar chromatiden. Gelijksoortige chromosomen bestaan in paren en worden homologe chromosomen genoemd.
Een normale structurele menselijke cel draagt twee sets, 23 paren homologe chromosomen, wat neerkomt op 46 chromosomen in totaal. Dit zijn de diploïde cellen.
De mannelijke en vrouwelijke geslachtscellen die verantwoordelijk zijn voor de voortplanting hebben slechts één set homologe chromosomen, het totaal is 23 en wordt haploïde cellen genoemd.
Het centromeer is het deel van het chromosoom waar de zusterchromatiden met elkaar verbonden zijn. Via de kinetochore hechten de spindelvezels zich tijdens de celdeling aan het centromeer.
Het centromeer splitst elk chromosoom in twee armen: de korte arm wordt “p” genoemd en de langere de “q”-arm. (p staat voor “petit” in het Frans, wat klein betekent.)
Gebaseerd op de plaats van het centromeer, worden verschillende typen chromosomen beschreven:
| Type | Uitleg |
| Metacentrisch | Centromeer ligt in het midden; p- en q-armen zijn gelijk in lengte. |
| Submetacentrisch | P en q armen zijn bijna gelijk. |
| Telocentrisch | Centromeer is dicht bij één uiteinde aanwezig; de p-arm is zeer klein. |
| Acrocentrisch | De p-arm is klein, maar iets langer vergeleken met telocentrische chromosomen. |
Celdeling bestaat uit de deling van genetisch materiaal en cytogenese. Genetisch materiaal kan ofwel mitose ofwel meiose ondergaan.
Mitose
In mitose ontstaan uit één diploïde cel twee diploïde cellen. De twee aldus ontstane dochtercellen zijn genetisch identiek aan de moedercel.
De tabel geeft de verschillende stadia van mitose weer:
| Stadium | Uitleg |
| Interfase | In de celdeling wordt de mitotische fase afgewisseld met de interfase – de tijd waarin de cel zich op de deling voorbereidt. Synthese van eiwitten, cytoplasmatische organellen en genetisch materiaal is het kenmerk van deze fase. |
| Prophase | Chromosomale condensatie en initiatie van mitotische spindelvorming markeren de prophase. |
| Metafase | Chromosomale scheiding na aanhechting van microtubuli aan het centromeer en juiste uitlijning langs de metafaseplaat of de equatoriale plaat vindt plaats in de metafase. Controlepunten in de metafase zorgen voor een gelijke verdeling van de chromosomen aan het eind van de mitotische fase van de celdeling. |
| Anafase | Anafase culmineert in de vorming van identieke dochterchromosomen. Cohesines die de zusterchromatiden aan elkaar binden, worden in deze fase gekliefd. De microtubuli verkorten zich, waardoor een stel nieuw gevormde dochterchromosomen naar de uiteinden van de cel wordt getrokken. |
| Telofase | Afgeleid van het Griekse woord “telos”, dat “einde” betekent, is telofase het einde van de mitotische fase van de celdeling. Het is in veel opzichten een omkering van de pro-fase. Aan het eind van de telofase worden twee dochterkernen met een identieke set chromosomen gevormd. |
Meiose
Er zijn twee fasen van de meiose, namelijk fase I en fase II.
Reductieve deling vindt plaats in fase I. Chromosomale cross-over, ook een uniek kenmerk van fase I, leidt tot een uitwisseling van genetisch materiaal tussen homologe chromosomen. Het eindresultaat van meiose is de vorming van vier genetisch verschillende haploïde cellen. De fusie van twee haploïde gameten tijdens de bevruchting herstelt het diploïde karakter van het embryo.
Een fout in de meiose zoals nondisjunctie is een van de meest voorkomende oorzaken van miskramen en ontwikkelingsstoornissen door een genetische oorzaak.
Fase I van de meiose kan als volgt worden samengevat:
| Fase | Uitleg |
| Prophase I | Dit is de langste fase van de meiose. Chromosomale kruising die leidt tot genetische variatie in de resulterende haploïde dochtercellen vindt plaats in de pro-fase. De profase is verdeeld in de volgende stadia:
|
| Metafase I | Homologe chromosomenparen bewegen zich in dit stadium langs de metafaseplaat. |
| Anafase I | Homologe chromosomen bewegen zich naar tegenovergestelde polen secundair aan de verkorting van kinetochore microtubuli in deze fase. |
| Telofase I | Dit stadium markeert het einde van de eerste meiotische deling. Er worden twee dochtercellen gevormd die genetisch verschillen van de moedercel, met de helft van het aantal chromosomen. Elk chromosoom bestaat uit een chromatidenpaar. |
Fase II van de meiose is identiek aan de mitose. Hierbij worden de zusterchromatiden langs het equatoriale vlak van elkaar gescheiden; aan het eind van de meiose worden dus vier haploïde cellen gevormd.
Met dit basisinzicht in de normale chromosomale anatomie en celdeling zijn we in staat om verder te gaan naar de nondisjunctie.
Definitie van nondisjunctie
Het falen van de juiste scheiding van twee homologe chromosomen of de zusterchromatiden tijdens de celdeling wordt nondisjunctie genoemd.
Geschiedenis
De tijd getuigt van de ontdekking van nondisjunctie in het voorjaar van 1910 door toedoen van Calvin Bridges en Thomas Hunt Morgan. Zij ontdekten afwijkend chromosomaal gedrag tijdens het bestuderen van de geslachtschromosomen van Drosophila melanogaster.
Typen van nondisjunctie
| Type | Uitleg |
| Meiotische nondisjunctie fase I | Alle haploïden die van de primaire cel zijn afgeleid, zijn abnormaal. Bijvoorbeeld: alle zaadcellen die van een primaire spermatocyt zijn afgeleid, zullen in totaal 22 of 24 chromosomen hebben in plaats van de gebruikelijke 23. |
| Meiotische niet-splitsingsfase II | Slechts de helft van de haploïden die van de primaire cel zijn afgeleid, zal abnormaal zijn. Bijvoorbeeld: Als nondisjunctie een secundaire spermatocyt treft die meiose II ondergaat, is slechts de helft van de zaadcellen abnormaal. |
| Mitotische nondisjunctie | Naast het breken van de spindelvezels tijdens de metafase of anafase, leidt mitotische nondisjunctie tot de vorming van trisomische en monosomische dochtercellen, die aanleiding geven tot mozaïekcellijnen in een individu. |
Etiogenese van nondisjunctie
Moleculaire mechanismen achter nondisjunctie kunnen kort als volgt worden samengevat:
| Mechanisme | Uitleg |
| Sekse-specifieke verschillen in meiose | Maternale oöcyten zijn gevoelig voor segregatiefouten omdat er gedocumenteerde arrestatie van oöcyten in profase I van meiose is. Een gevolg hiervan is dat de meeste aneuploïdie-syndromen bij de mens maternaal bepaald zijn. |
| Leeftijdsgebonden verlies van Cohesine-verbindingen | Cohesine is verantwoordelijk voor de aanhechting van de spindelvezels aan de zusterchromatiden en de daaropvolgende normale scheiding van diezelfde vezels. Langdurige maternale eicelarrestatie in meiose leidt tot een verlies van cohesinebindingen; een grotere kans op onjuiste spindelkinetochore-microtubulehechting met segregatiefouten tot gevolg. |
| Storing spindel Assembly Checkpoint (SAC) | Het SAC zorgt voor normale chromosomale scheiding en uitlijning tijdens de anafase van de celdeling. Een afwijkende werking van het SAC kan leiden tot nondisjunctie. |
Diagnose van niet-disjunctie
Niet-disjunctie kan klinisch worden vastgesteld met behulp van een reeks tests, zoals in onderstaande tabel is aangegeven:
| Test | Uitleg |
| Polaire-lichaamsdiagnose | Gebruikt om maternaal afgeleide chromosomale aneuploïdieën op te sporen. |
| Karyotypering | Een techniek waarbij lichtmicroscopie wordt gebruikt om via vruchtwaterpunctie verkregen cellen van de ongeboren foetus te bestuderen. |
| Blastomeerbiopsie | Hierbij worden blastomeren uit de zona pellucida verwijderd om aneuploïdie op te sporen. Deze procedure is niet zonder risico’s. |
| Preimplantatie genetische diagnose | Gebruikt bij paren met een familiegeschiedenis van genetische afwijkingen die opteren voor in-vitrofertilisatie. |
Clinische implicaties van niet-disjunctie
Niet-disjunctie leidt tot aneuploïdie – een toestand van chromosomale onevenwichtigheid. Het verlies van een enkel chromosoom wordt monosomie genoemd, terwijl de toename van een enkel chromosoom trisomie wordt genoemd. De meeste van de aldus ontstane chromosoomafwijkingen zijn onverenigbaar met het leven en zijn de reden voor de meerderheid van de spontane abortussen in het eerste trimester.
De studie van niet-samenvoegingen brengt verbanden aan het licht tussen de toenemende leeftijd van de moeder en de toegenomen kans op recombinatie. Het biedt ook validatie van de chromosomale theorie van erfelijkheid (Bridges 1916).
Knudson’s 2-hit hypothese voor kwaadaardige transformatie van cellen propageert het bestaan van een 2-staps metamorfose van de normale cel. Terwijl de eerste treffer wordt verondersteld aangeboren te zijn, kan de tweede treffer worden veroorzaakt door mitotische niet-disjunctie.
De weinige levensvatbare syndromale chromosoomafwijkingen kunnen als volgt worden samengevat:
| Chromosoomafwijking | Uitleg |
| Monosomie | Turnersyndroom (XO) is de enige levensvatbare monosomie die verenigbaar is met leven bij de mens. |
| Autosomale aneuploïdie | |
| Patau-syndroom (trisomie 13) | Trisomie van chromosoom 13 leidt tot het Patau-syndroom. Het wordt gekenmerkt door microcefalie, verstandelijke handicap, oculaire problemen, urogenitale en musculoskeletale stoornissen. |
| Edwards’ syndroom (trisomie 18) | Edwards’ syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een extra segment – een deel of het geheel – van chromosoom 18. Het syndroom wordt gekenmerkt door een groeiachterstand. Kenmerkend zijn groeiachterstand, hartafwijkingen, micrognathie, ernstige mentale retardatie en gebalde vuisten met overlappende vingers. |
| Down-syndroom | Trisomie 21 is een van de meest voorkomende chromosomale segregatiefouten bij de mens. Dit syndroom, bekend onder de naam “Down-syndroom”, wordt gekenmerkt door een groeiachterstand, een verstandelijke handicap en talrijke neurologische en cardiovasculaire problemen. |
| Aneuploïdie van geslachtschromosomen | |
| Turner-syndroom (XO) | Zoals reeds vermeld, is dit de enige monosomie die bij de mens met leven verenigbaar is. Het wordt gekenmerkt door een korte nek met zwemvliezen, normale intelligentie, een klein gestalte, en een hoger risico op problemen met het gezichtsvermogen en het gehoor. |
| Klinefelter-syndroom (XXY) | Dit syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van 2 of meer X-chromosomen bij mannen. Het wordt gekenmerkt door primaire steriliteit, agressief gedrag en vaak normale intelligentie met geringe spraak- en leesmoeilijkheden. |
| Supermales (XYY) | Gekarakteriseerd door het XYY genotype, heeft deze aandoening een incidentie van ongeveer 1 op 1.000 mannelijke geboorten. Veel patiënten zijn fenotypisch normaal met een grotere lengte, af en toe agressief gedrag en leerstoornissen. Het is een gevolg van nondisjunctie in paternale meiose fase II. |
| Superfemales (XXX) | Trisomie X, ook wel aangeduid als superfemales, hebben milde neuropsychologische stoornissen. In de meeste gevallen gaat het om een culminatie van nondisjunctie in de maternale meiose. |
| Uniparentale disomie | Dit is een unieke combinatie van nondisjunctie die leidt tot autosomale trisomie en het daaropvolgende verlies van het ongepaarde chromosoom, wat leidt tot het bestaan van 2 kopieën van een chromosoom van uniparentale oorsprong. Voorbeelden zijn het Prader-Willi-syndroom en het Angelman-syndroom. |
| Mosaïcisme-syndromen | Eerst vroege mitotische nondisjunctie in de foetus leidt tot het gelijktijdig bestaan van verschillende cellijnen in hetzelfde individu. Hypomelanose van Ito is een illustratie van dergelijke mozaïcisme-syndromen. |
Samenvatting
Chromosomen bestaan uit paren chromatiden. Homologe chromosomen bestaan in paren. Het falen van de juiste scheiding van homologe chromosomen of chromatiden tijdens de celdeling wordt nondisjunctie genoemd.
Nondisjunctie kan optreden tijdens meiose fase I of fase II, of tijdens mitose.
Er zijn veel tests beschikbaar om nondisjunctie te diagnosticeren.
Nondisjunctie resulteert in aneuploïdie. Hoewel de meeste van deze chromosomale segregatiefouten leiden tot spontane abortussen in het eerste trimester, zijn er weinig die verenigbaar zijn met het leven en leiden tot variabele autosomale en geslachtschromosomale aneuploïde syndromen.
Studeer voor medische school en besturen met Lecturio.
- USMLE stap 1
- USMLE stap 2
- COMLEX niveau 1
- COMLEX niveau 2
- ENARM
- NEET