Na het begin van zijn carrière in 2001, werkte Mills samen met een aantal modebedrijven, met name Wilhelmina Models, waar hij zijn modellenbestaan begon. In 2004, Mills maakte zijn debuut als een runway model voor de herfst Gucci en Yves Saint Laurent collecties in Milaan en Parijs. Begin 2005 tekende hij een contract met Dolce & Gabbana.

Hij is nu al vele seizoenen een vaste waarde bij de Dolce & Gabbana, Versace en Michael Kors shows. In 2009 verscheen Mills in de naakte Dolce & Gabbana Anthology Fragrance-campagne met een aantal andere gevestigde modellen, waaronder Claudia Schiffer, Naomi Campbell en Tyson Ballou.

In 2010 verscheen hij in Sex and the City 2 tegenover het personage van Kim Cattrall, Samantha Jones. Mills werd een van de modellen om de hoofdrol te spelen in Lacoste’s “new look” campagne in januari 2011, een ander reclameconcept onder de nieuwe slogan, “Unconventional Chic”. De advertenties werden geschoten door Mert en Marcus, met modellen in de iconische witte Lacoste poloshirts gedragen over chique zwarte avondkleding.

In 2011 en 2012, Mills verscheen in de CBS sitcom 2 Broke Girls, het spelen van de rol van Robbie, Max’s (Kat Dennings) vriendje. Hij maakte ook een cameo in Taylor Swift’s 2012 video voor “We Are Never Ever Getting Back Together” als haar voormalige love interest.

In 2012, werd Mills gerangschikt op nummer drie in “The Money Guys” door Models.com In de 2013 ranking, werd hij gerangschikt op nummer vijf.

In 2012, Mills starred in Candyland, een korte film geschreven en geregisseerd door Jouri Smit. De film is een 19 minuten durende kunstfilm die met een verwoestend effect laat zien hoezeer het misbruik van voorgeschreven medicijnen een epidemisch niveau heeft bereikt. De film is een stomme film, maar stil op de manier dat, hoewel omgevingsgeluiden kunnen worden gehoord, stemmen dat niet kunnen.

In 2013 speelde Mills in WRACKED, een korte film geregisseerd door Victoria Mahoney, die hij ook schreef en coproduceerde. Mills speelt Sean, die na het uitzitten van een gevangenisstraf van vijf jaar thuiskomt en moet zien om te gaan met “de overblijfselen van een onderbroken leven.” Voor deze rol won Mills de prijs voor beste acteur op het Golden Egg Film Festival 2013. De film werd ook genomineerd voor Beste Korte Film en Beste Bijrol (Beau Knapp).

Mills was te zien als een van de gezichten in het septembernummer 2015 van Details, voor covermodel samen met dertig andere mannelijke topmodellen, dat werd gefotografeerd door Mark Seliger.

In 2018 speelde Mills de hoofdrol in The Brave als Sgt. Joseph “McG” McGuire, samen met Mike Vogel en Anne Heche. Hij speelde een gevechtsmedicus die werkt binnen een elitegroep van legerinlichtingenofficieren.

In 2019 speelde Mills in The Enemy Within als Special Agent Jason Bragg, samen met Jennifer Carpenter en Morris Chestnut.

In 2020 sloot Mills zich aan bij de cast van The Falcon and the Winter Soldier.