CLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme: Nimodipine is een calciumkanaalblokker. De contractiele processen van gladde spiercellen zijn afhankelijk van calciumionen, die deze cellen tijdens depolarisatie binnenkomen als langzame ionische transmembraanstromen. Nimodipine remt de overdracht van calciumionen naar deze cellen en remt aldus de samentrekkingen van vasculaire gladde spiercellen. In dierproeven had nimodipine een groter effect op cerebrale slagaders dan op slagaders elders in het lichaam, wellicht omdat het zeer lipofiel is, waardoor het de bloed-hersenbarrière kan passeren; er zijn concentraties van nimodipine tot 12,5 ng/mL aangetoond in de cerebrospinale vloeistof van met nimodipine behandelde patiënten met een subarachnoïdale bloeding (SAH). Het precieze werkingsmechanisme van nimodipine bij de mens is onbekend. Hoewel de hieronder beschreven klinische studies een gunstig effect van nimodipine aantonen op de ernst van neurologische stoornissen veroorzaakt door cerebrale vasospasme na SAH, is er geen arteriografisch bewijs dat het geneesmiddel de spasme van deze slagaders voorkomt of verlicht. Het is echter onbekend of de gebruikte arteriografische methodologie al dan niet adequaat was om een klinisch betekenisvol effect, zo er al een is, op vasospasme te detecteren.

Farmacokinetiek en metabolisme: Bij de mens wordt nimodipine na orale toediening snel geabsorbeerd, en de piekconcentraties worden in het algemeen binnen een uur bereikt. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 8 tot 9 uur, maar eerdere eliminatiesnelheden zijn veel sneller, wat overeenkomt met een halfwaardetijd van 1-2 uur; een gevolg hiervan is de noodzaak van frequente (elke 4 uur) dosering. Er waren geen tekenen van accumulatie toen nimodipine gedurende zeven dagen driemaal daags werd toegediend. Nimodipine is voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten. De binding was concentratie-onafhankelijk over het bereik van 10 ng/mL tot 10 µg/mL. Nimodipine wordt vrijwel uitsluitend in de vorm van metabolieten geëlimineerd en minder dan 1% wordt als onveranderd geneesmiddel in de urine teruggevonden. Er zijn talrijke metabolieten geïdentificeerd, die alle inactief of aanzienlijk minder actief zijn dan de oorspronkelijke verbinding. Door een hoog first-pass metabolisme bedraagt de biologische beschikbaarheid van nimodipine gemiddeld 13% na orale toediening. De biologische beschikbaarheid is aanzienlijk verhoogd bij patiënten met levercirrose, met een Cmax die ongeveer het dubbele is van die bij normalen, waardoor de dosis bij deze groep patiënten moet worden verlaagd (zie DOSAGE AND ADMINISTRATION). In een onderzoek met 24 gezonde mannelijke vrijwilligers resulteerde toediening van nimodipinecapsules na een standaardontbijt in een 68% lagere piekplasmaconcentratie en een 38% lagere biologische beschikbaarheid in vergelijking met dosering onder nuchtere omstandigheden.

In een enkelvoudige studie in een parallelle groep met 24 ouderen (in de leeftijd van 59-79 jaar) en 24 jongeren (in de leeftijd van 22-40 jaar) was de waargenomen AUC en Cmax van nimodipine na orale toediening (toegediend als een enkele dosis van 30 mg en gedoseerd tot steady-state met 30 mg t.i.d. gedurende 6 dagen) ongeveer 2 keer zo hoog bij de oudere populatie als bij de jongere studiepersonen. De klinische respons op deze leeftijdsgerelateerde farmacokinetische verschillen werd echter niet significant geacht. (Zie VOORZORGSMAATREGELEN: Geriatrisch gebruik.)

Klinische proeven: Van nimodipine is in 4 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken aangetoond dat het de ernst van neurologische stoornissen als gevolg van vasospasme vermindert bij patiënten die een recente subarachnoïdale bloeding (SAH) hebben doorgemaakt. In de onderzoeken werden doses gebruikt variërend van 20-30 mg tot 90 mg om de 4 uur, waarbij het geneesmiddel in 3 onderzoeken gedurende 21 dagen werd toegediend en in het andere onderzoek gedurende ten minste 18 dagen. Drie van de vier onderzoeken volgden de patiënten gedurende 3-6 maanden. Drie van de onderzoeken bestudeerden relatief gezonde patiënten, met alle of de meeste patiënten in de Hunt en Hess graden I – III (in wezen vrij van focale stoornissen na de eerste bloeding) de vierde bestudeerde veel ziekere patiënten, Hunt en Hess graden III – V. Twee onderzoeken, één in de VS en één in Frankrijk, waren vergelijkbaar van opzet, met relatief ongecompromitteerde SAH-patiënten die werden gerandomiseerd naar nimodipine of placebo. In elk van deze studies werd beoordeeld of een zich pas laat ontwikkelend gebrek te wijten was aan spasme of aan andere oorzaken, en de tekorten werden gegradeerd. Beide onderzoeken toonden aan dat de nimodipinegroep aanzienlijk minder ernstige spasmatische stoornissen had; het tweede (Franse) onderzoek toonde minder spasmische stoornissen van alle ernst aan. Er werd geen effect gezien op stoornissen die geen verband hielden met spasme.

Een derde, grote, studie werd uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk bij SAH-patiënten met alle graden van ernst (maar 89% bevond zich in de graden I-III). Nimodipine werd elke 4 uur met 60 mg gedoseerd. Uitkomsten werden niet gedefinieerd als spasme gerelateerd of niet, maar er was een significante vermindering van het totale aantal infarcten en ernstig invaliderende neurologische uitkomsten na 3 maanden:

In een Canadese studie werden veel ziekere patiënten opgenomen (Hunt en Hess graden III-V), die een hoog sterfte- en invaliditeitspercentage hadden, en werd een dosis van 90 mg om de 4 uur gebruikt, maar deze was voor het overige vergelijkbaar met de eerste twee studies. Analyse van vertraagde ischemische tekorten, waarvan vele het gevolg zijn van spasme, toonde een significante vermindering van spasme-gerelateerde tekorten. Onder de geanalyseerde patiënten (72 nimodipine, 82 placebo), waren er de volgende uitkomsten.

Wanneer de gegevens voor de Canadese en Britse studies werden gecombineerd, bedroeg het behandelingsverschil op succespercentage (d.w.z. goed herstel) op de Glasgow Outcome Scale 25,3% (nimodipine) versus 10,9% (placebo) voor Hunt and Hess Grades IV of V . Onderstaande tabel toont aan dat nimodipine de neiging heeft het goede herstel van SAH-patiënten met een slechte neurologische status post-ictus te verbeteren, terwijl het aantal patiënten met ernstige invaliditeit en vegetatieve overleving afneemt.

In een dosis-afhankelijk onderzoek waarin doses van 30, 60 en 90 mg werden vergeleken, werd een over het algemeen laag percentage spasme-gerelateerde neurologische uitval gevonden, maar geen dosis-responsrelatie.