Historisch perspectief

Het vakgebied van de neuroendocrinologie heeft zich uitgebreid van zijn oorspronkelijke focus op de controle van de hypofyse hormoon secretie door de hypothalamus om meerdere wederkerige interacties tussen het centrale zenuwstelsel (CZS) en endocriene systemen in de controle van homeostase en fysiologische reacties op stimuli uit de omgeving te omvatten. Hoewel veel van deze concepten relatief recent zijn, werd de intieme interactie tussen de hypothalamus en de hypofyse al meer dan een eeuw geleden onderkend. Aan het eind van de 19e eeuw bijvoorbeeld beschreven artsen, waaronder Alfred Fröhlich, een aandoening van overgewicht en onvruchtbaarheid die adiposogenitale dystrofie werd genoemd bij patiënten met sellaire tumoren.1 Deze aandoening werd vervolgens bekend als het syndroom van Fröhlich en werd meestal geassocieerd met de ophoping van overmatig onderhuids vet, hypogonadotrofe hypogonadie, en groeiachterstand.

Of dit syndroom te wijten was aan letsel aan de hypofyse zelf of aan de hypothalamus die erboven lag, was uiterst controversieel. Verschillende leiders op het gebied van de endocrinologie, waaronder Cushing en zijn collega’s, betoogden dat het syndroom te wijten was aan een verstoring van de hypofyse.2 Experimenteel bewijs begon zich echter op te stapelen dat de hypothalamus op de een of andere manier betrokken was bij de controle van de hypofyse. Zo toonde Aschner bij honden aan dat de precieze verwijdering van de hypofyse zonder beschadiging van de hypothalamus niet tot zwaarlijvigheid leidde.3 Later toonden baanbrekende studies van Hetherington en Ranson aan dat stereotaxische vernietiging van de mediale basale hypothalamus met elektrolytische laesies, die de hypofyse spaarden, resulteerde in morbide obesitas en neuro-endocriene afwijkingen vergelijkbaar met die van de patiënten beschreven door Fröhlich.4 Deze en latere studies stelden duidelijk vast dat een intacte hypothalamus vereist is voor een normale endocriene functie. De mechanismen waardoor de hypothalamus betrokken was bij de endocriene regulatie bleven echter nog jaren onopgehelderd. We weten nu dat de fenotypes van het syndroom van Fröhlich en het ventromediale hypothalamus laesiesyndroom waarschijnlijk te wijten zijn aan disfunctie of vernietiging van belangrijke hypothalamusneuronen die de hypofysehormoonsecretie en energiehomeostase regelen.

Het gebied van de neuro-endocrinologie nam een belangrijke stap voorwaarts toen verschillende groepen, vooral Ernst en Berta Scharrer, erkenden dat neuronen in de hypothalamus de bron waren van de axonen die de neurale kwab vormen (zie “Neurosecretie”). De hypothalamische controle van de voorste hypofyse bleef echter onduidelijk. Popa en Fielding identificeerden bijvoorbeeld de hypofyse-portaalvaten die de mediane eminentie van de hypothalamus en de voorste hypofyse met elkaar verbinden.5 Hoewel zij het feit waardeerden dat deze vasculatuur een verbinding vormde tussen hypothalamus en hypofyse, veronderstelden zij destijds dat het bloed van de hypofyse tot in de hersenen stroomde. Anatomische studies door Wislocki en King ondersteunden het concept dat de bloedstroom van de hypothalamus naar de hypofyse liep.6 Latere studies, waaronder het baanbrekende werk van Geoffrey Harris, stelden vast dat de bloedstroom van de hypothalamus bij de mediane eminentie naar de voorste hypofyse liep.7 Dit ondersteunde het concept dat de hypothalamus de werking van de voorste hypofyse indirect controleerde en leidde tot de nu aanvaarde hypofyse-portale chemotransmitter hypothese.

Vervolgens stelden verschillende belangrijke studies, vooral die van Schally en collega’s en de Guillemin groep, vast dat de voorste hypofyse nauw gecontroleerd wordt door de hypothalamus.8,9 Beide groepen identificeerden verschillende vermoedelijke peptide hormoon releasing factoren (zie latere secties). Deze fundamentele studies leidden tot de toekenning van de Nobelprijs voor Geneeskunde in 1977 aan Andrew Schally en Roger Guillemin. Wij weten nu dat deze vrijmakende factoren de fundamentele schakel zijn tussen het CZS en de controle van de endocriene functie. Bovendien zijn deze neuropeptiden in hoge mate geconserveerd in de verschillende soorten en zijn zij essentieel voor de voortplanting, de groei en het metabolisme. De anatomie, fysiologie en genetica van deze factoren vormen een belangrijk deel van dit hoofdstuk.

In de afgelopen 4 decennia is het werk op het gebied van de neuro-endocrinologie op verschillende fronten vooruitgegaan. Het klonen en karakteriseren van de specifieke G proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs) die gebruikt worden door de hypothalamus releasing factors hebben geholpen bij het definiëren van de signaleringsmechanismen die gebruikt worden door de releasing factors. Karakterisering van de distributie van deze receptoren heeft universeel receptor expressie aangetoond in de hersenen en in perifere weefsels anders dan de hypofyse, wat pleit voor meerdere fysiologische rollen voor de neuropeptide releasing factoren. Tenslotte is er enorme vooruitgang geboekt in ons begrip van zowel regulatoire neuronale als humorale inputs naar de hypofyseotrope neuronen.

Het adipostatische hormoon leptine, ontdekt in 1994,10 is een voorbeeld van een humorale factor die diepgaande effecten heeft op meerdere neuro-endocriene circuits.11 Verlaging van de circulerende leptine is verantwoordelijk voor de onderdrukking van de schildklier en reproductieve assen tijdens de verhongeringsreactie. De latere ontdekking van ghreline,12 een maagpeptide dat de eetlust regelt en ook inwerkt op meerdere neuro-endocriene assen, toont aan dat er nog veel te leren valt over de regulatie van de hypothalamus releasing hormonen. Traditioneel was het uiterst moeilijk om de genexpressie van de releasing factor of de specifieke regulatie van de releasing factor neuronen te bestuderen, vanwege hun kleine aantallen en, in sommige gevallen, diffuse verspreiding. Transgene experimenten hebben muizen voortgebracht waarin de expressie van fluorescerende marker-eiwitten specifiek is gericht op gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-neuronen13 en arcuate pro-opiomelanocortine (POMC)-neuronen,14 naast vele andere. Deze technologie zal gedetailleerde studie van de elektrofysiologische eigenschappen van hypothalamus neuronen in de meer native context van plak preparaten of organotypische culturen.

Hoewel een groot deel van het gebied van de neuroendocrinologie heeft zich gericht op hypothalamus releasing factoren en hun controle van reproductie, groei, ontwikkeling, vochtbalans, en de stressrespons door hun controle van de hypofyse hormoonproductie, is de term neuroendocrinologie gekomen om de studie van de interactie van de endocriene en zenuwstelsels in de regulering van homeostase betekenen. Het gebied van de neuro-endocrinologie is echter verder uitgebreid, omdat verschillende gebieden van fundamenteel onderzoek vaak fundamenteel zijn geweest voor het begrijpen van het neuro-endocriene systeem en daarom door de onderzoekers van dit systeem zijn verdedigd. Deze gebieden omvatten studies van de structuur, functie en werkingsmechanismen van neuropeptiden; neurale secretie; neuroanatomie van de hypothalamus; structuur, functie en signalering van GPCR’s; transport van stoffen naar de hersenen; en de werking van hormonen op de hersenen. Bovendien is er bij homeostatische systemen vaak sprake van geïntegreerde endocriene, autonome en gedragsmatige reacties. In veel van deze systemen (b.v. energie homeostase, immuunfunctie) zijn de klassieke neuro-endocriene assen belangrijke maar geen autonome routes, en deze onderwerpen worden ook vaak bestudeerd in de context van de neuro-endocrinologie.

In dit hoofdstuk worden de concepten van neurale secretie, de neuroanatomie van de hypothalamus-hypofyse eenheid, en de structuren van het CZS die het meest relevant zijn voor de controle van de neurohypofyse en adenohypofyse gepresenteerd. Vervolgens wordt elke klassieke hypothalamus-hypofyse-as beschreven, inclusief een beschouwing van het immuunsysteem en de integratie daarvan met de neuro-endocriene functie. Tenslotte wordt de pathofysiologie van stoornissen in de neurale regulatie van de endocriene functie besproken. De neuroendocrinologie van de energie homeostase wordt volledig behandeld in hoofdstuk 35.