Neprilysine is een aandachtspunt geworden in de cardiologie, vanwege de indrukwekkende voordelen van een combinatie van nefrilysineremming en angiotensinereceptorblokkade, zoals aangetoond in de recente PARADIGM-HF trial, waarin LCZ696 (nu bekend als sacubitril/valsartan en door Novartis op de markt gebracht onder de naam Entresto) werd getest voor de behandeling van systolisch hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF).1 Nefrilysine EC 3.4.24.11 (ook bekend als neutraal endopeptidase, endoprotease 24.11, NEP, gemeenschappelijk acuut lymfoblastisch leukemie-antigeen , neutrofiele antigeenclusterdifferentiatie-antigeen 10 , membraanmetalloendopeptidase EC 3.4.24.11, en enkefalinase) is echter een zeer veelzijdig enzym, dat na een bewogen carrière van > 40 jaar weer in de belangstelling is komen te staan.2

In het cardiovasculaire systeem splitst neprilysine talrijke vasoactieve peptiden. Sommige van deze peptiden hebben vaatverwijdende effecten (o.a. natriuretische peptiden, adrenomedulline, en bradykinine), en andere hebben vaatvernauwende effecten (o.a. angiotensine I en II, en endothelin-1). Niettemin vertoont nefrilysine verschillende relatieve affiniteiten tussen de verschillende substraten; zijn hoogste affiniteit is voor atriale natriuretische peptide, C-type natriuretische peptide, en angiotensines I en II; zijn laagste affiniteit is voor B-type natriuretische peptide (BNP), endothelin-1, en bradykinine.3

Nefrilysine is al tientallen jaren een belangrijk biotarget. De academische wereld en de industrie hebben actieve inspanningen gebundeld om te zoeken naar nefrilysineremmers (NEPI’s) die nuttig zouden kunnen zijn in de klinische praktijk. Aanvankelijk, aan het eind van de jaren tachtig en het begin van de jaren negentig, werd NEPI monotherapie getest. Candoxatril toonde veelbelovende voorlopige effecten op hemodynamische parameters. Een andere NEPI, ecadotril, leidde echter tot een hogere mortaliteit, zonder aanwijzingen voor klinische werkzaamheid in vergelijking met placebo bij patiënten met hartfalen.4,5 Bijgevolg werd de ontwikkeling van NEPI-monotherapie voor hartfalen stopgezet. Vervolgens toonden enkele studies aanwijzingen voor gelijktijdige activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, samen met een verhoging van de bioactiviteit van natriuretische peptiden. Deze bevindingen inspireerden tot de ontwikkeling en het testen van middelen die NEPI en angiotensine-converterend enzym remmende (ACEI) activiteit combineerden, hetgeen leidde tot de geneesmiddelen die bekend staan als vasopeptidase-remmers. Verschillende vasopeptidase-remmers werden ontwikkeld, waaronder omapatrilat, fasidotril, sampatrilat en mixanpril. Na talrijke studies was het veld zeer teleurgesteld toen bleek dat omapatrilat een toenemend aantal klinisch relevante episoden van angio-oedeem uitlokte.6 Na meer dan tien jaar dwalen in de woestijn werd een nieuw concept ontwikkeld, de combinatie van NEPI en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s), wat leidde tot een nieuwe klasse geneesmiddelen die angiotensinereceptor-nefrilysineremmers worden genoemd. Sacubitril/valsartan is een angiotensinereceptor-nefrilysineremmer van de eerste klasse, die beter dan verwachte resultaten heeft laten zien in de PARADIGM-HF-studie1 (figuur).

PARADIGM-HF was een multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij 8442 patiënten. Het doel was sacubitril/valsartan te vergelijken met enalapril bij volwassen patiënten met chronisch hartfalen (New York Heart Association klasse II-IV) en verminderde linkerventrikel ejectiefractie (LVEF ≤ 40%, later gewijzigd in ≤ 35%), naast andere hartfalentherapie.1 Het primaire eindpunt was de combinatie van cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen. Voorafgaand aan deelname aan de studie werden patiënten behandeld met de standaardzorgtherapie, bestaande uit ACEI/ARB’s (> 99%), bètablokkers (94%), mineralocorticoïde-antagonisten (58%), en diuretica (82%). De mediane follow-up duur was 27 maanden, en patiënten werden maximaal 4,3 jaar behandeld.

Patiënten moesten hun bestaande ACEI- of ARB-therapie staken en een sequentiële, enkelblinde, inloopperiode ingaan. Tijdens de inloopperiode werden ze behandeld met enalapril 10mg tweemaal daags, gevolgd door een enkelblinde behandeling met sacubitril/valsartan 100mg tweemaal daags, die werd verhoogd tot 200mg tweemaal daags. Vervolgens werden ze gerandomiseerd naar de dubbelblinde periode van de studie. Tijdens die periode kregen zij ofwel sacubitril/valsartan 200mg ofwel enalapril 10mg, tweemaal daags. De gemiddelde leeftijd van de onderzochte populatie was 64 jaar, en 19% was 75 jaar of ouder. Bij randomisatie was 70% van de patiënten NYHA klasse II, 24% was klasse III en 0,7% was klasse IV. De gemiddelde LVEF was 29%, en er waren 963 (11,4%) patiënten met een baseline LVEF > 35% en ≤ 40%. De studie werd voortijdig beëindigd vanwege de overweldigende reductie in overlijden door cardiovasculaire oorzaken en de reductie in het samengestelde primaire eindpunt (cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname secundair aan hartfalen). De PARADIGM-HF-studie wordt ook wel de 20%-studie genoemd, vanwege de homogene ∼20% relatieve reducties in alle bestudeerde eindpunten, inclusief het samengestelde primaire eindpunt van cardiovasculaire sterfte, plotselinge hartdood en ziekenhuisopname voor hartfalen (tabel 1).

Hoewel sacubitril/valsartan een enorme belofte heeft getoond, zijn er uitdagingen en onopgeloste kwesties die aanvullende studies en verdere verduidelijking verdienen (tabel 2). Sommige van deze kwesties zijn aan de orde gesteld en besproken in het beoordelingsrapport van het Europees Geneesmiddelenbureau over Entresto.7

Ten eerste: wanneer patiënten problemen ondervinden met de verdraagbaarheid (bv. systolische bloeddruk ≤ 95 mmHg, symptomatische hypotensie, hyperkaliëmie, nierdisfunctie), is de huidige aanbeveling om gelijktijdige geneesmiddelen aan te passen en/of sacubitril/valsartan tijdelijk te verlagen of te staken. In feite beveelt het Europees Geneesmiddelenbureau aan niet te beginnen met de behandeling bij patiënten met serumkaliumgehalten > 5,4 mmol/L of met een systolische bloeddruk

mmHg.

Ten tweede zijn de gegevens beperkt voor patiënten die momenteel lage of geen doses ACEI of ARB gebruiken. Daarom zijn de huidige aanbevelingen voor deze patiënten om te beginnen met een dosis van 50 mg tweemaal daags en de dosis langzaam te titreren (verdubbeling elke 3-4 weken).

Ten derde mag sacubitril/valsartan niet gelijktijdig met een ACEI of een ARB worden toegediend. Bij gelijktijdig gebruik met een ACEI bestaat er een groot potentieel risico op angio-oedeem. Bijgevolg mag sacubitril/valsartan niet worden gestart tot ten minste 36 uur na het staken van de ACEI-therapie.

Vier is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 60-90 mL/min/1,73 m2). Echter, een startdosis van 50 mg tweemaal daags dient te worden overwogen bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 30-60 mL/min/1,73 m2). Er zijn geen gegevens over patiënten met nierziekte in het eindstadium, maar het gebruik van sacubitril/valsartan wordt niet aanbevolen voor deze patiënten.

Vijfde, voorzichtigheid is geboden bij het starten van sacubitril/valsartan bij patiënten met NYHA functionele classificatie IV, vanwege de beperkte klinische ervaring in deze populatie.

Zesde, BNP is geen geschikte biomarker voor hartfalen bij patiënten die worden behandeld met sacubitril/valsartan, omdat het een nefrilysinesubstraat is. Overschakeling op NT-proBNP als natriuretische peptide-biomarker wordt aanbevolen.

Seventh, a theoretical risk associated with neprilysin inhibition is related to the accumulation of the neprilysin substrate, amyloid-β, in the brain.8 No increased incidence of cognition- or dementia-related adverse events were reported in the PARADIGM-HF trial. Het is echter mogelijk dat deze effecten tot op heden niet zijn waargenomen, omdat het langer kan duren voordat dementie zich ontwikkelt dan de huidige observatieperiode van de deelnemers aan de proef. Ook werd niet verwacht dat proefpersonen met lichte dementie zouden deelnemen. In de lopende fase III PARAGON-HF-studie is echter een beoordeling van de cognitieve functie ingevoerd.

In de achtste plaats verhoogde gelijktijdige toediening van sacubitril/valsartan en atorvastatine de Cmax van atorvastatine en de metabolieten ervan met een factor tot 2-maal. Er waren geen significante toenames in potentiële statine-gerelateerde bijwerkingen bij de patiënten die zowel sacubitril/valsartan als statine kregen in de PARADIGM-HF trial. Verdere analyses hebben echter aangetoond dat hogere doses statines geassocieerd waren met meer ongewenste voorvallen, wanneer deze werden gecombineerd met sacubitril/valsartan of enalapril. De patronen waren echter verschillend, afhankelijk van de specifieke statine die werd toegediend. In afwachting van de resultaten van verdere studies, is voorzichtigheid aanbevolen voor deze geneesmiddelencombinatie.7

De PARADIGM-HF studie is gericht op chronisch hartfalen met beperkte LVEF. De vraag rijst dan ook: Hoe zit het met de andere 50% van de patiënten met hartfalen, maar behouden ejectiefractie, ook bekend als HFpEF-patiënten? Momenteel is er een gebrek aan klinische studies naar HFpEF die therapeutische voordelen hebben aangetoond met middelen die gewoonlijk worden gebruikt bij patiënten met een beperkte ejectiefractie. Bijgevolg zijn de therapieën voor HFpEF gericht op symptoombestrijding en cardiovasculaire risicofactoren. Bij patiënten met HFpEF liet sacubitril/valsartan echter veelbelovende veiligheids- en werkzaamheidsresultaten zien in een fase 2-studie. De PARAMOUNT-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelgroep, actief gecontroleerde studie waarin sacubitril/valsartan werd vergeleken met valsartan alleen.9 Het primaire eindpunt was een verandering in NT-proBNP na 12 weken ten opzichte van de uitgangswaarde. De groepen hadden vergelijkbare uitgangskenmerken. De meeste patiënten waren bejaard, vrouwelijk, hadden overgewicht en waren ingedeeld in NYHA-klasse II. Er werd een grotere NT-proBNP-afname geconstateerd op week 4 in de sacubitril/valsartan-groep vergeleken met de valsartan-groep, maar deze afname bereikte geen significantie (P = .063). Na 12 weken was de NT-proBNP significant verlaagd in de sacubitril/valsartan-groep in vergelijking met de valsartan-groep (P = .005). De bevindingen van PARAMOUNT suggereerden dat sacubitril/valsartan mogelijk gunstige effecten heeft bij patiënten met HFpEF. Verder onderzoek van de HFpEF-populatie is gaande in de PARAGON-studie, een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, parallelgroep, actief gecontroleerd onderzoek. Deze studie evalueert de werkzaamheid en veiligheid van sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan op morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met hartfalen (NYHA-klasse II-IV) en behouden ejectiefractie.

Ten slotte werd zeer recent de circulerende oplosbare neprilysine (sNEP) voorgesteld als een vermoedelijke biomarker.2 Momenteel suggereren gegevens over sNEP dat het een prognostische rol kan spelen bij zowel chronisch10 als acuut gedecompenseerd hartfalen,11 maar bij HFpEF zijn de resultaten controversieel.12 Interessant is dat circulerend sNEP katalytisch actief bleek te zijn.13 Bovendien toonde een recent rapport aan dat sNEP zelfs superieur zou kunnen zijn aan NT-proBNP als een surrogaat prognostische biomarker van de neurohormonale as bij hartfalen.14 Verdere verfijningen in sNEP assays zijn verplicht voordat het in de klinische praktijk wordt geïntroduceerd. De tot op heden gerapporteerde gegevens wijzen er echter op dat het een waardevol hulpmiddel kan worden voor de prognose van patiënten en uiteindelijk voor de therapiebegeleiding.

Als epiloog kan worden vermeld dat de kosten van de behandeling met dit nieuwe middel waarschijnlijk een belemmering zullen vormen voor het gebruik ervan in de dagelijkse klinische praktijk, aangezien de kosten van effectieve middelen zoals de ACEI enalapril zeer laag zijn (vergelijkbaar met de kosten van kauwgom in veel landen). Het is denkbaar dat de implementatie van een biomarker-gedreven strategie kan worden voorgesteld om bij voorkeur over te schakelen van ACEI behandeling naar Entresto bij de ziekste patiënten. In dit verband is het opmerkelijk dat het gebruik van natriuretische peptiden een van de inclusiecriteria was in de PARADIGM-HF studie. De kosteneffectiviteit en de kosten per gewonnen kwaliteitsgecorrigeerd levensjaar van sacubitril/valsartan ten opzichte van enalapril voor de behandeling van HFrEF verdienen intensief onderzoek in real-world scenario’s, aangepast per land en gezondheidszorgsysteem.15

BELANGENCONFLICTEN

A. Bayes-Genis en J. Lupón hebben een octrooi aangevraagd voor sNEP als prognostische biomarker; dit octrooi is in afwachting van goedkeuring. A. Bayes-Genis heeft lezingen gegeven en heeft deelgenomen aan adviesraden van Novartis.