INTRODUCTIEEen veel voorkomende reden voor patiënten om de spoedeisende hulp te bezoeken is acute kortademigheid (acute dyspneu). Een ernstige oorzaak van acute kortademigheid kan hartfalen zijn. Nauwkeurige diagnose van hartfalen is bekend als een belangrijke uitdaging voor zorgverleners op spoedeisende hulpafdelingen (SEH’s). |
|
Complexe gevallen, gecombineerd met beperkingen in tijd, gespecialiseerd personeel en onderzoeken zorgen voor onzekerheid over opnames en problemen bij de communicatie met intensive care units (ICU’s) en andere afdelingen . In een recente Amerikaanse studie waren de 30-dagen heropnamepercentages voor hartfalen hoog, op 25%, wat verband zou kunnen houden met deze onzekerheden .
Lange evaluatie van de patiënt en doorlooptijden in combinatie met een late of onjuiste diagnose en behandeling resulteren in een hogere morbiditeit en mortaliteit, evenals stijgende behandelingskosten .
Deze paper geeft een praktisch overzicht van het potentieel van natriuretische peptide (NP) testen om te helpen bij het stroomlijnen van zorgpaden en het verbeteren van uitkomsten, zowel in de acute als chronische cardiale zorg settings.
NATRIURETISCHE PEPTIDE SYNTHESIS, VRIJGAVE EN DETECTIE
Het gen voor natriuretisch peptide in de hersenen (BNP) wordt geactiveerd in cardiomyocyten wanneer de spanning op de myocardiale wand wordt verhoogd door een overbelasting van volume of druk . Het resulterende precursorpeptide (proBNP108) wordt gesplitst in twee delen: actief BNP, en inactief N-terminaal (NT)-proBNP, die in de circulatie worden vrijgegeven (fig. 1) .
FIG. 1: BNP en NT-proBNP worden tegelijkertijd door cardiomyocyten uitgescheiden
Opgenomen uit Martinez-Rumayor A, Richards AM, Burnett JC, Januzzi JL. Biologie van de natriuretische peptiden. Am J Cardiol
2008;101: 3A-8A).
ProBNP108, evenals verschillende afbraakproducten van BNP, kunnen ook in de bloedbaan worden aangetroffen . In gevallen van hartfalen treedt een grote stijging op van de gewoonlijk lage BNP-spiegels, wat leidt tot positieve downstream-effecten, waaronder vasorelaxatie en natriurese .
Zowel BNP als NT-proBNP kunnen in de circulatie worden opgespoord. Hoewel verhoogde niveaus van deze biomarkers niet exclusief zijn voor het optreden van hartfalen, hebben studies aangetoond dat zij gevoelige en specifieke diagnostische biomarkers voor hartfalen kunnen zijn wanneer zij worden gebruikt als aanvulling op klinische beoordeling. De 2012 European Society of Cardiology (ESC) en 2013 American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) richtlijnen noemen BNP en NT-proBNP als geschikte biomarkers, samen met een medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en ECG, voor de diagnose, prognose en het beheer van patiënten met acuut en niet-acuut beginnend hartfalen .
HET GEBRUIKEN VAN NATRIURETISCHE PEPTIDES OM DE BESLISSINGSMAATREGELHEID IN DE NOOD-SETTING TE VERHOGEN
Hartfalen wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van typische symptomen zoals dyspneu, vermoeidheid en/of vochtretentie ten gevolge van hartdysfunctie. Deze typische, maar niet-specifieke symptomen kunnen de diagnose hartfalen bemoeilijken. Onnauwkeurige nooddiagnose van oudere patiënten met acuut ademhalingsfalen werd aangetoond tot 20 % door de Franse EPIDASA Studiegroep . Deze gemiste diagnoses werden geassocieerd met een zeer significante toename van de mortaliteit, en benadrukten de behoefte aan diagnostische hulpmiddelen met een hoge specificiteit en gevoeligheid die snel toegankelijk zijn in een drukke ED-omgeving.
Het potentieel voor NP’s om het klinisch oordeel en standaard diagnostische hulpmiddelen te vergroten, is geïdentificeerd in Amerikaanse en Europese studies. In de Amerikaanse Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT), werden artsen geblindeerd voor BNP-niveaus bij het nemen van opnamebeslissingen, en bij analyse bleken de BNP-niveaus in feite hoger te zijn bij de patiënten die werden ontslagen .
In feite waren de BNP-niveaus meer dan twee keer zo hoog (2.096 vs. 764 pg/mL) bij patiënten die na 30 dagen waren overleden in vergelijking met degenen die in leven waren. Dit patroon werd gehandhaafd na 90 dagen, wat erop wijst dat BNP inderdaad nuttig zou zijn geweest bij de beslissing of een patiënt had moeten worden opgenomen .
Door te helpen bij het bevestigen of uitsluiten van een diagnose van hartfalen, kunnen NP’s helpen bij het informeren en versnellen van beslissingen over behandeling. Snellere BNP-meting werd geassocieerd met een snellere start van diuretische therapie, met een bescheiden verbetering van de mortaliteit in een analyse van Amerikaanse Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) studiegegevens .
Kijkend naar NP-tests als onderdeel van het totale zorgtraject, toonde een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) van 452 patiënten die zich bij een Zwitserse ED meldden – de B-type Natriuretic Peptide for Acute Shortness of Breath Evaluation (BASEL) studie – aan dat degenen die werden toegewezen aan snelle, point-of-care BNP-tests sneller werden ontslagen (8 vs. 11 dagen, p = 0,001) dan degenen die werden toegewezen aan standaardbeoordeling .
Resultaten toonden ook aan dat het percentage patiënten dat ziekenhuisopname nodig had daalde van 85% naar 75% en dat het percentage patiënten dat werd opgenomen op de intensive care daalde van 24% naar 15% . Hoewel het sterftecijfer niet significant lager was (10 % vs. 12 %, p=0,45), waren de gemiddelde behandelingskosten significant lager in de BNP-groep (5.410 USD vs. 7.264 USD, p=0,006) .
|
In tests om hartfalen uit te sluiten, is aangetoond dat NT-proBNP een kosteneffectieve maatregel is met goede diagnostische eigenschappen. Een Canadese RCT – Improved Management of Patients with Congestive Heart Failure (IMPROVE-CHF) studie – onderzocht de klinische diagnose met of zonder NT-proBNP testen. Met de toevoeging van NT-proBNP-tests werden kortere ED-bezoeken, lagere kosten van 15% over het geheel, evenals minder heropnames (daling van 35%) onder patiënten met acuut hartfalen gezien over 60 dagen . De N-terminal Pro-BNP investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) studie bevestigde dat NP testen vooral nuttig zijn in gevallen waar er een hoge mate van onzekerheid is over een diagnose – deze groep vertegenwoordigt ook de patiënten met de slechtste prognose . Deze zelfde studie toonde ook aan dat het opnemen van NT-proBNP meting superieur was aan routine thorax radiografie (CXR) interpretatie in combinatie met klinisch oordeel voor diagnose of uitsluiting van acuut hartfalen. Echter moet worden opgemerkt dat een meta-analyse van RCT’s uit 2011 inconsistente resultaten meldde met betrekking tot het effect van systematisch NP-testen op de tijd tot ontslag en de kosten, wat aangeeft dat zorgvuldigheid moet worden betracht bij het ontwerp en de implementatie van NP-testprotocollen om de maximale voordelen te behalen . |
|
PRACTISCHE UITVOERING VAN NATRIURETISCHE PEPTIDE TESTEN IN DE SEH
NP’s moeten worden beschouwd als onderdeel van een breder diagnostisch traject, als een aanvulling op klinische beoordeling. Bij het opzetten van testen in de ED setting, is het belangrijk om een consensus te bereiken over hoe NP’s het best geïntegreerd kunnen worden binnen het individuele ziekenhuis, en om te begrijpen hoe NP bevindingen geïnterpreteerd moeten worden.
Gezien het grote belang van snelle NP-resultaten , worden NP-niveaus het best gemeten op de plaats van zorg, maar het centrale laboratorium moet een sleutelrol spelen bij het ontwikkelen van en toezicht houden op testprotocollen. De keuze van de te gebruiken NP kan worden aangepast aan de lokale behoeften, aangezien BNP en NT-proBNP vergelijkbaar lijken te zijn in diagnostische nauwkeurigheid en beide worden aanbevolen voor gebruik door de ESC en ACCF/AHA .
De interpretatie van NP-resultaten vereist kennis van potentiële confounders – andere factoren dan hartfalen die verhoogde NP-spiegels kunnen veroorzaken .
Door deze variatie van NP-spiegels, met name met betrekking tot leeftijd, is het gemakkelijker om hartfalen uit te sluiten met behulp van NP’s dan om hartfalen te bevestigen. 300 pg/mL was een leeftijdsonafhankelijke afkapwaarde voor NT-proBNP voor het uitsluiten van hartfalen in de International Collaborative of NT-proBNP Study (ICON), met een negatief voorspellende waarde van 98 % . Vals-negatieven kunnen echter nog steeds voorkomen, mogelijk als gevolg van: rechterhartfalen, mild hartfalen, chronisch, meer gecompenseerd hartfalen, niet-systolisch hartfalen, en obesitas. Aangezien NT-proBNP-waarden toenemen met de leeftijd, heeft toevoeging van leeftijdsstratificatie de positief voorspellende waarde in ICON – d.w.z. bevestiging van de aanwezigheid van hartfalen – sterk verbeterd (tabel I) .
Tabel I: Optimale NT-proBNP-afkappunten voor de diagnose of uitsluiting van acuut hartfalen bij dyspneuze patiënten
Opgenomen uit Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J, et al. NT-proBNP-tests voor diagnose en kortetermijnprognose bij acuut gedestabiliseerd hartfalen: een internationale gepoolde analyse van 1256 patiënten: de International Collaborative of NTproBNP Study. Eur Heart J 2006; 27: 330-7.
In grijze gebieden moet in de differentiaaldiagnose ook rekening worden gehouden met andere ziektebeelden, zoals longembolie of longontsteking, omdat deze aandoeningen ook kunnen leiden tot een stijging van de marker (tabel I) . Aanbevelingen van Januzzi et al. voor de algehele integratie van NP-maatregelen in diagnostische paden voor acute dyspneu zijn weergegeven in figuur 2 .
FIG. 2: Aanbevelingen voor het integreren van NP-maatregelen in de diagnose bij patiënten die zich presenteren met acute dyspneu
Opgesteld uit Januzzi JL, Chen-Tournoux AA, Moe G. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing for the diagnosis or exclusion of heart failure in patients with acute symptoms. Am J Cardiol 2008; 101(Suppl): 29A-38A.
DE ROL VAN NATRIURETISCHE PEPTIDES BINNEN INPATIENT EN OUTPATIENT CARDIAC CARE
Nadat een patiënt is opgenomen, kunnen NP’s een rol spelen bij het bewaken van het succes van de behandeling en de ontslagplanning. In een onderzoek bij patiënten die werden behandeld voor gedecompenseerd hartfalen werd een daling van de BNP-niveaus waargenomen in correlatie met een dalende pulmonale capillaire randdruk, wat een rol suggereerde bij het monitoren van de respons op de therapie.
In het onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van relaxine voor de behandeling van acuut hartfalen (RELAX-AHF) hadden patiënten die minder dan 30% daling van NT-proBNP bereikten van dag 0 tot dag 2 van de behandeling met serelaxine een verhoogde 180-dagen-all-cause-mortaliteit in vergelijking met patiënten die een grotere daling bereikten. NP’s zijn echter mogelijk niet geschikt voor het monitoren van het succes van alle hartfalentherapieën. Een studie van nesiritide-infusie toonde aan dat de meeste patiënten die een klinische respons bereikten, geen significante daling van de BNP/NT-proBNP-spiegels vertoonden .
Verschillende studies hebben bevestigd dat NP-spiegels bij ontslag (meer dan bij opname) prognostisch zijn voor sterfte en/of heropname, wat nuttige aanwijzingen geeft over het juiste moment voor ontslag op basis van het risico op toekomstige complicaties .
In de poliklinische setting zijn BNP en NT-proBNP veelbelovende tests om het beheer van chronisch hartfalen te optimaliseren, met als doel heropnames en sterfte te verminderen. Twee meta-analyses van RCT’s waarin therapie werd getest die werd geleid door NP-niveaus (d.w.z. het opvoeren van de therapie om een bepaald niveau van of verlaging van NP-niveaus te bereiken) hebben aangetoond dat deze strategie leidde tot een significant lagere all-cause mortaliteit en hartfalen-gerelateerde ziekenhuisopnames in vergelijking met klinisch geleide therapie .
Deze strategie wordt nu getest in een grote, door het NIH gefinancierde RCT in de VS, genaamd Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment (GUIDE-IT). GUIDE-IT onderzoekt een strategie voor het titreren van medische therapie op basis van het minimaliseren van NP-niveaus in vergelijking met gebruikelijke zorg, bij patiënten met hartfalen met een hoog risico en een linker ventriculaire systolische disfunctie. Het primaire eindpunt is een samenstelling van ziekenhuisopnames voor hartfalen of cardiovasculaire mortaliteit. De geplande rekrutering is 1.100 patiënten, en de definitieve gegevensverzameling voor het primaire eindpunt wordt verwacht in september 2017 .
CONCLUSIES
NT-proBNP en BNP zijn biomarkers voor hartfalen bij patiënten met dyspneu die het potentieel hebben om de diagnostische nauwkeurigheid op ED’s te verbeteren, management- en opnamebeslissingen te versnellen en te verbeteren, en uiteindelijk de uitkomsten te verbeteren en de kosten te verlagen wanneer ze met succes worden geïntegreerd in zorgpaden . Er zijn diagnostische drempels ontwikkeld die deze integratie eenvoudig maken.
NP’s moeten altijd worden gebruikt als aanvulling op klinische beoordeling, en niet als vervanging. Centrale laboratoria en andere belanghebbenden moeten een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van en het toezicht op protocollen voor tests op de plaats van zorg.
NP’s kunnen helpen bij het aangeven van het optimale tijdstip voor het ontslag van de patiënt en fungeren als een prognostisch hulpmiddel om het toekomstige risico van hartfalen bij het ontslag van de patiënt te bepalen, evenals het succes van sommige behandelingen voor hartfalen.
Het potentieel van NP’s om de up-titratie van hartfalentherapie te sturen, wordt ondersteund door een toenemend aantal bewijzen en wordt momenteel beoordeeld in GUIDE-IT.