CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Human BNP (hBNP) wordt door het ventriculaire hartspierweefsel uitgescheiden als reactie op rek en bestaat in verschillende isovormen in het menselijk lichaam. Verhoogde BNP-niveaus zijn in verband gebracht met gevorderd hartfalen en worden beschouwd als een compensatoir mechanisme bij deze ziekte. Menselijk BNP bindt aan de deeltjes-guanylaatcyclase-receptor van vasculaire gladde spier- en endotheelcellen, wat leidt tot verhoogde intracellulaire concentraties vanguanosine-3’5′-cyclisch monofosfaat (cGMP) en ontspanning van gladde spiercellen.Cyclisch GMP dient als een tweede boodschapper om aders en slagaders te verwijden.Van nesiritide is aangetoond dat het geïsoleerde menselijke arteriële en veneuze weefselpreparaten ontspant die werden voorgespannen met endotheline-1 of de alfa-adrenerge agonist fenylefrine.
Bij dieren had nesiritide geen effect op de cardiale contractiliteit of op metingen van de cardiale elektrofysiologie, zoals de atriale en ventriculaire effectieve refractaire tijd of de geleiding van de atrioventriculaire knoop.
Pharmacodynamiek
Met een doseringsschema van NATRECOR van 2 mcg/kg IV bolus gevolgd door een intraveneuze infusiedosis van 0,01 mcg/kg/min, geven tabel 4 en figuur 3 een overzicht van de veranderingen in de VMAC-proef in PCWP en andere maten gedurende de eerste 3 uur.
Tabel 4: Gemiddelde hemodynamische verandering vanaf de basislijn in de VMAC-studie
| Effecten gedurende 3 uur | Placebo (n=62) |
Nitroglycerine (n=60) |
NATRECOR (n=124) |
| Pulmonale capillaire wiggedruk (mm Hg) | -2.0 | -3.8 | -5.8† |
| Rechter atriale druk (mm Hg) | 0.0 | -2.6 | -3.1† |
| 0.0 | 0.2 | 0.1 | |
| gemiddelde pulmonale arteriële druk (mm Hg) | -1.1 | -2.5 | -5.4† |
| Systemische vasculaire weerstand (dynes-sec-cm-5) | -44 | -105 | -144 |
| Systolische bloeddruk* (mm Hg) | -2.5 | -5.7† | -5.6† |
| * Gebaseerd op alle behandelde patiënten: placebo n=142,nitroglycerine n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 vergeleken met placebo |
|||
Figuur 3: PCWP gedurende 3 uur in VMAC
Met dit doseringsschema wordt 60% van het 3-uurseffect op de verlaging van de PCWP binnen 15 minuten na de bolus bereikt, waarbij 95% van het 3-uurseffect binnen 1 uur wordt bereikt. Ongeveer 70% van het 3-uurseffect op SBP-reductie wordt binnen 15 minuten bereikt. De farmacodynamische (PD) halfwaardetijd van het begin en de offset van het hemodynamische effect van NATRECOR is langer dan wat de PKhalfwaardetijd van 18 minuten zou voorspellen. Langere infusies kunnen de discrepantie tussen begin- en eindeffecten vergroten. Bij patiënten die symptomatische hypotensie ontwikkelden in het VMAC-onderzoek (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure), werd bijvoorbeeld de helft van het herstel van de SBP tot de uitgangswaarde na stopzetting of verlaging van de dosis NATRECOR waargenomen na ongeveer 60 minuten. Wanneer hogere doses NATRECOR werden toegediend, duurde de hypotensie soms verscheidene uren.
Er werd geen toename van de rebound naar niveaus boven de uitgangswaarde waargenomen. Er was ook geen bewijs van tachyfylaxie voor de hemodynamische effecten van NATRECOR in de klinische trials.
In de VMAC trial, waarin het gebruik van diuretica niet werd beperkt, was de gemiddelde verandering in volumestatus (output minus input) gedurende de eerste 24 uur in de nitroglycerine- en NATRECOR-groepen vergelijkbaar: 1279 ±1455 mL en 1257 ± 1657 mL, respectievelijk.
Farmacokinetiek
Distributie
Bij patiënten met hartfalen (HF) vertoont NATRECOR, intraveneus toegediend via infusie of bolus, een bifasische dispositie uit het plasma. De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd (t½) van nesiritide is ongeveer 18 minuten en ging gepaard met ongeveer 2/3 van de oppervlakte-onder-de-curve (AUC). De gemiddelde initiële eliminatiefase werd geschat op ongeveer 2 minuten. Bij deze patiënten werd het gemiddelde verdelingsvolume van het centrale compartiment (Vc) van nesiritide geschat op 0,073 L/kg, het gemiddelde steady-state verdelingsvolume (Vss) was 0,19 L/kg, en de meanclearantie (CL) was ongeveer 9,2 ml/min/kg. Bij steady-state stijgen de plasmaniveaus van BNP ten opzichte van de endogene uitgangsniveaus met ongeveer het 3-voudige tot het 6-voudige met NATRECOR-infusiedoses variërend van 0,01 tot 0,03 mcg/kg/min.
Metabolisme en Excretie
Het eliminatiemechanisme van nesiritide is niet specifiek onderzocht bij de mens.
Speciale Populaties
Renale Stoornis
Klinische gegevens suggereren dat dosisaanpassing niet nodig is bij patiënten met een nierstoornis. De effecten van nesiritide op PCWP,cardiale index (CI) en systolische bloeddruk (SBP) waren niet significant verschillend bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie (serumcreatinine variërend van 2 mg/dL tot 4,3 mg/dL) en patiënten met normale nierfunctie.
Lichaamsgewicht
De populatie farmacokinetische (PK) analyses die zijn uitgevoerd om de effecten van demografische en klinische variabelen op PK-parameters te bepalen, toonden aan dat de klaring van nesiritide evenredig is met het lichaamsgewicht, wat de toediening van gewichtsaangepaste dosering van nesiritide ondersteunt (d.w.z,toediening op een mcg/kg/min basis).
Leeftijd, geslacht, ras/etniciteit
Nesiritide klaring werd niet significant beïnvloed door leeftijd, geslacht of ras/etniciteit.
Voorkomen van HF
Nesiritideklaring werd niet significant beïnvloed door endogene hBNP-concentratie op de basislijn, ernst van HF (zoals aangegeven door PCWP op de basislijn, CI op de basislijn, of New York Heart Association-classificatie).
Effecten van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen
Het gelijktijdig toedienen van NATRECOR met enalapril had geen significante effecten op de PK van NATRECOR. Het PK-effect van gelijktijdige toediening van NATRECOR met andere IV vasodilatoren zoals nitroglycerine, nitroprusside, milrinon, of IV ACE-remmers is niet geëvalueerd. Tijdens klinische studies werd NATRECOR gelijktijdig toegediend met andere geneesmiddelen, waaronder: diuretica, digoxine, orale ACE-remmers, anticoagulantia, orale nitraten, statines, klasse III antiaritmica, bètablokkers, dobutamine, calciumkanaalblokkers, angiotensine II-receptorantagonisten en dopamine.Hoewel geen PK-interacties specifiek werden beoordeeld, leken er geen aanwijzingen te zijn die duidden op een klinisch significante PK-interactie.
Klinische studies
NATRECOR is onderzocht in 11 klinische studies waaraan 4505 patiënten met HF deelnamen (NYHA-klasse II-III 56%, NYHA-klasse IV 27%; gemiddelde leeftijd 64 jaar, vrouwen 32%). Er waren zes gerandomiseerde, multi-center, placebo- of actieve-gecontroleerde onderzoeken (vergelijkingsmiddelen waren nitroglycerine, dobutamine, milrinon, nitroprusside, of dopamine) waarin 4269 patiënten met gedecompenseerde HF continue infusies van NATRECOR kregen met doses variërend van 0,01 tot 0,03mcg/kg/min. Van deze patiënten kreeg de meerderheid (n=3358, 79%) de NATRECOR-infusie gedurende ten minste 24 uur; 2182 (51%) kregen NATRECOR gedurende 24 tot 48 uur, en 1176 (28%) kregen NATRECOR gedurende meer dan 48 uur.
In de eerste vijf van deze zes gecontroleerde onderzoeken werd NATRECOR alleen of in combinatie met andere standaardtherapieën gebruikt, waaronder diuretica (79%), digoxine (62%), orale ACE-remmers (55%), anticoagulantia (38%), orale nitraten (32%), statines (18%), klasse III anti-aritmica (16%), bètablokkers (15%), dobutamine (15%), calciumkanaalblokkers (11%), angiotensine II-receptorantagonisten (6%), en dopamine (4%).
In het ASCEND-HF-onderzoek (Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure) werd NATRECOR alleen of in combinatie met andere standaardtherapieën gebruikt. De meeste patiënten (99,4%) kregen samen met NATRECOR diuretica toegediend, waarbij furosemide (55%) het meest gebruikte diureticum was. De volgende standaardtherapieën werden gebruikt bij ≥2% van de patiënten: bètablokkers (72%), aspirine (64%); orale
ACE-remmers (60%), statines (50%), aldosteronantagonisten (48%), digoxine/digitalisglycoside (39%), orale of lokale nitraten (30%), orale anticoagulantia (29%), clopidogrel/thienopyridine (21%), angiotensine-receptorantagonisten (19%), antiaritmica (16%), intraveneuze nitroglycerine (16%); calciumkanaalblokkers (13%), hydralazine (11%), dobutamine (8%),dopamine (5%), alfablokkers (4%), IV opiaten (5%), en NSAID’s (4%). De volgende standaardtherapieën werden gebruikt bij <2% van de patiënten: COX2-remmers,milrinon, epinefrine, levosimendan, nitroprusside, norepinefrine, fenylefrine en vasopressine.
NATRECOR is onderzocht bij een breed scala van patiënten, waaronder ouderen (53% >65 jaar), vrouwen (33%), minderheden (17% zwart), en patiënten met een voorgeschiedenis van belangrijke morbiditeiten zoalshypertensie (71%), eerder myocardinfarct (38%), diabetes (43%), atriumfibrilleren/fladderen (37%), ventriculaire tachycardie/fibrilleren (10%) en systolische functiebehoud (20%). In andere trials dan de ASCEND-HFtrial werd NATRECOR ook onderzocht bij patiënten met niet-onderbroken ventriculartachycardie (25%) en patiënten met acute coronaire syndromen minder dan 7 dagen voor de start van NATRECOR (4%).
De VMAC (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure)-studie was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 489 patiënten (246 patiënten die een rechtshartkatheter nodig hadden, 243 patiënten zonder rechtshartkatheter) die in het ziekenhuis moesten worden opgenomen voor behandeling van kortademigheid in rust als gevolg van acuut gedecompenseerd HF. In het onderzoek werden de effecten van NATRECOR, placebo en IV-nitroglycerine vergeleken wanneer deze werden toegevoegd aan achtergrondtherapie (IV- en orale diuretica, niet-IV-hartmedicatie, dobutamine en dopamine). Patiënten met acuut coronair syndroom, behouden systolische functie, aritmie en nierinsufficiëntie werden niet uitgesloten. De primaire eindpunten van de studie waren de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in PCWP en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in dyspneu van de patiënten, geëvalueerd na drie uur. Er werd ook veel aandacht besteed aan het optreden en voortduren van hypotensie, gezien de relatief lange PK- en PD-halfwaardetijd van nesiritide (vergeleken met nitroglycerine).
NATRECOR werd toegediend als een bolus van 2 mcg/kg gedurende ongeveer 60 seconden, gevolgd door een continue vaste dosis infusie van 0,01 mcg/kg/min.
NATRECOR werd toegediend als een bolus van 2 mcg/kg gedurende ongeveer 60 seconden, gevolgd door een continue vaste dosis infusie van 0,01 mcg/kg/min.Na de 3 uur durende placebogecontroleerde periode gingen de patiënten die placebo kregen over op dubbelblinde actieve therapie met ofwel NATRECOR ofwel nitroglycerine.De dosis nitroglycerine werd naar goeddunken van de arts getitreerd. Een subgroep van patiënten in het VMAC-onderzoek met centrale hemodynamische bewaking die met NATRECOR werden behandeld (62 van 124 patiënten) mocht de dosis NATRECOR na de eerste 3 uur van behandeling verhogen als de PCWP ≥20 mm Hg en de SBP ≥100 mm Hg was. Dosisverhogingen van een bolus van 1 mcg/kg gevolgd door een verhoging van de infusiedosis met 0,005 mcg/kg/min werden om de 3 uur toegestaan, tot een maximumdosis van 0,03 mcg/kg/min. In totaal werd bij 23 patiënten in deze subgroep de dosis NATRECOR in de VMAC-studie verhoogd.
In de VMAC-studie meldden patiënten die NATRECOR kregen na 3 uur een grotere verbetering van hun dyspneu dan patiënten die placebo kregen (p=0,034).
In de dosis-respons studie meldden patiënten die beide doses NATRECOR kregen een grotere verbetering van hun dyspneu na 6 uur dan patiënten die placebo kregen.
NATRECOR werd ook onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle-groep, multicenter studie die de werkzaamheid en veiligheid van NATRECOR evalueerde in vergelijking met placebo bij patiënten met ADHF, deASCEND-HF Studie. De studie was verdeeld in een screeningfase, een dubbelblinde behandelingsfase, en een follow-up fase, inclusief een bezoek op dag 30 en telefonisch contact op dag 180. Patiënten die in aanmerking kwamen voor de studie waren ≥18 jaar oud, opgenomen in het ziekenhuis voor de behandeling van ADHF of gediagnosticeerd met ADHF binnen 48 uur na opname in het ziekenhuis om een andere reden. Zij werden gerandomiseerd om NATRECOR te ontvangen als een continue IV infusie van 0,010 mcg/kg/min met of zonder een initiële bolus van 2 mcg/kg (naar keuze van de arts) of een bijpassende placebo bolus en infusie.
Het primaire doel van ASCEND-HF was te evalueren of behandeling met NATRECOR in vergelijking met placebo de patiëntuitkomsten verbeterde (zoals gemeten door een afname in de samenstelling van HF-heropname en totale-oorzaakmortaliteit vanaf de randomisatie tot en met dag 30) of HF-symptomen (zoals gemeten door de door de patiënt zelf beoordeelde Likert-dyspneuschaal met MarkedlyBetter, Gematigd beter, Minimaal beter, Geen verandering, Minimaal slechter, Gematigd slechter en Duidelijk slechter op 6 uur en 24 uur na aanvang van NATRECOR).
Er werden in totaal 7141 patiënten gerandomiseerd, waarvan 7007 patiënten ten minste één dosis studiemedicatie innamen (gemodificeerde intent-to-treat-populatie) en gedurende 24 tot 168 uur (7 dagen) werden behandeld, indien de klinische toestand van de patiënt voortzetting van de behandeling voor dyspneu of pulmonale congestie rechtvaardigde, naar goeddunken van de arts. De mediane behandelingsduur was 42,9 uur voor de placebogroep en 40,8 uur voor de NATRECOR-groep. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 65,5 jaar. De patiëntenpopulatie bestond voor 65,8% uit mannen, 55,9% uit Kaukasiërs, 24,7% uit Aziaten en 15,1% uit zwarten of Afro-Amerikanen.
Het incidentiecijfer voor de samenstelling van HF-hospitalisatie en totale-oorzakenmortaliteit vanaf de randomisatie tot en met dag 30 was 9,4% in de NATRECOR-groep vergeleken met 10,1% in de placebogroep. Het verschil was niet statistisch significant (p=0,313). De zelfbeoordelde dyspnearesultaten voldeden op geen van beide tijdstippen aan de vooraf gespecificeerde criteria voor statistische significantie (p≤0,005 voor beide of p ≤0,0025 voor een van beide).
Er werden in totaal 273 sterfgevallen gemeld tijdens de eerste 30 dagen na de therapie en 876 (12,5%) sterfgevallen werden gemeld vanaf de randomisatie tot en met Dag 180, 429 (12,3%) patiënten in de NATRECOR-groep en 447 (12,7%) patiënten in de placebogroep. Ongeveer 65% van de sterfgevallen na 180 dagen waren cardiovasculair (meestal verergering van hartfalen). Er was geen statistisch-significant verschil tussen de behandelingsgroepen (p=0,5).