Vóór de oprichting van het NMEP was malaria endemisch geweest in een groot deel van de Verenigde Staten. Tegen de jaren 1930 was de ziekte geconcentreerd in 13 zuidoostelijke staten. (In de vallei van de Tennessee River bijvoorbeeld was de prevalentie in 1933 ongeveer 30%.)
Een nationale inspanning voor de uitroeiing van malaria werd oorspronkelijk voorgesteld door Louis Laval Williams. Het NMEP werd geleid door het federale Centrum voor Overdraagbare Ziekten (nu de Centers for Disease Control and Prevention, of CDC) dat in 1946 werd opgericht en gevestigd was in Atlanta, Georgia. Het was een samenwerkingsverband tussen federale, staats- en plaatselijke gezondheidsinstanties. Het programma was voortgekomen uit het Office of Malaria Control in War Areas, dat in 1942 was opgericht om malaria in de buurt van militaire bases in de Verenigde Staten tijdens de Tweede Wereldoorlog te onderdrukken. De eerste directeur van het CDC, Justin M. Andrews, was tevens hoofdmalarioloog van Georgia.
Het nieuwe bureau was een afdeling van de U.S. Public Health Service. Atlanta werd gekozen als hoofdkwartier omdat malaria plaatselijk endemisch was. De kantoren werden gevestigd op de zesde verdieping van het Volunteer Building aan Peachtree Street. Met een jaarlijks budget van ongeveer 1 miljoen dollar, hield ongeveer 59% van het personeel zich bezig met de bestrijding van muggen en de controle van de habitat. Onder de 369 werknemers waren de belangrijkste banen bij CDC in deze tijd entomologie en techniek. In 1946 waren er slechts zeven medische officieren in dienst en een vroeg organigram was, ietwat fantasierijk, getekend in de vorm van een mug.
Tijdens de eerste jaren van het CDC werden meer dan 6.500.000 woningen besproeid met het insecticide DDT. DDT werd aangebracht op de binnenoppervlakken van huizen op het platteland of op hele panden in provincies waar de laatste jaren malaria zou hebben geheerst. Daarnaast werden waterrijke gebieden drooggelegd, broedplaatsen van muggen verwijderd en DDT bespoten (soms vanuit vliegtuigen). In 1947 werden ongeveer 15.000 malariagevallen gemeld. Tegen het einde van 1949 waren er meer dan 4.650.000 huismusprays uitgevoerd en werden de Verenigde Staten vrij verklaard van malaria als een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Tegen 1950 werden er slechts 2.000 gevallen gemeld. Tegen 1951 werd malaria als volledig geëlimineerd beschouwd en trok het CDC zich geleidelijk terug uit de actieve deelname aan de operationele fases van het programma en verlegde zijn interesse naar toezicht. In 1952 werd de CDC-deelname aan uitroeiingsoperaties volledig stopgezet.
Een grote internationale inspanning naar het voorbeeld van het NMEP – het Wereldwijde Malaria Uitroeiingsprogramma (1955-1969), beheerd door de Wereldgezondheidsorganisatie – bleef zonder succes.