In 1931 richtte de United States Public Health Service een afdeling voor tandhygiëne op bij de National Institutes of Health. Dr. H. Trendley Dean, die als eerste tandheelkundig onderzoeker werd aangewezen, bestudeerde de gemeenschappen die te lijden hadden onder de mondaandoening die bekend staat als gevlekt glazuur. Na de uitvoering van een proef met waterfluoridering in Grand Rapids, Michigan, werd het National Institute of Dental Research (NIDR) op 24 juni 1948 door President Harry S. Truman opgericht. De eerste beurzen en fellowships ter ondersteuning van tandheelkundig onderzoek werden het jaar daarop toegekend.

In een poging om het NIDR uit te breiden werden plannen om de bouw van een gebouw voor het instituut te financieren in 1958 goedgekeurd door President Dwight D. Eisenhower. Het National Institute of Dental Research richtte ook het Laboratorium voor Biochemie op om het onderzoek naar de structuur en functies van verschillende proteïnen te bevorderen. In het verlengde van deze uitbreiding werd in 1967 een subsidie goedgekeurd voor de ontwikkeling van verschillende tandheelkundige onderzoeksfaciliteiten aan verschillende universiteiten. Dit programma hoopte onderzoeks- en opleidingsomgevingen te creëren, alsmede interdisciplinaire benaderingen van de bestrijding van mondziekten te bevorderen.

Naast het Laboratorium voor Biochemie werden in de jaren 1974 en 1975 nog andere laboratoria opgericht. Deze nieuw opgerichte laboratoria richtten zich zowel op het gebied van de orale geneeskunde als op het gebied van de microbiologie en immunologie. Een andere poging om het onderzoek uit te breiden werd een decennium later ondernomen. Het Dentist Scientist Award Program had tot doel tandartsen mogelijkheden en stimulansen te bieden om onafhankelijk onderzoek te doen op het gebied van mondgezondheid.

In 1986 werd het meest uitgebreide onderzoek naar de tandheelkundige gezondheid van Amerikaanse volwassenen door het NIDR voltooid. Dit onderzoek was het eerste waarin mondziekten op grote en gedetailleerde schaal werden onderzocht. Na dit onderzoek werd in 1993 het National Oral Health Information Clearinghouse opgericht. Het doel van deze database is om informatie over mondgezondheid te verstrekken aan professionals in de gezondheidszorg, patiënten en het grote publiek. In het verlengde van zijn missie om belangrijke informatie over gezondheid te verspreiden, lanceerde het NIDR in 1996 zijn officiële website.

Na zijn 50e verjaardag veranderde het NIDR zijn naam in het National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR).

In 2001 bracht het NIDCR zijn vernieuwde plan uit om de verschillen in mondgezondheid in de Verenigde Staten uit te bannen. Het instituut volgde dit plan op door vijf nieuwe Centers for Research to Reduce Oral Health Disparities op te richten.

Een decennium later werd Martha J. Somerman benoemd tot de achtste directeur van het NIDCR. Door het stimuleren van fundamenteel onderzoek en de ontwikkeling van onderzoekers wil het NIDCR de gezondheid bevorderen, ziekten en aandoeningen voorkomen en nieuwe diagnostica en therapeutica ontwikkelen.