Superoxiden zijn van cruciaal belang bij het doden van lichaamsvreemde bacteriën in het menselijk lichaam. Bijgevolg kan een te lage activiteit leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor organismen zoals katalase-positieve microben, en kan een te hoge activiteit leiden tot oxidatieve stress en celschade.
Extra productie van ROS in vasculaire cellen veroorzaakt vele vormen van hart- en vaatziekten, waaronder hypertensie, atherosclerose, myocardinfarct en ischemische beroerte. Atherosclerose wordt veroorzaakt door de ophoping van cholesterolhoudende macrofagen (schuimcellen) in slagaderwanden (in de intima). De door NADPH oxidase geproduceerde ROS activeren een enzym dat de macrofagen aan de slagaderwand doet kleven (door polymerisatie van actinevezels). Dit proces wordt tegengegaan door NADPH-oxidaseremmers en door antioxidanten. Een verstoring van het evenwicht ten gunste van ROS leidt tot atherosclerose. In vitro studies hebben aangetoond dat de NADPH oxidase remmers apocynine en difenyleeniodonium, samen met de antioxidanten N-acetyl-cysteïne en resveratrol, de actine depolymeriseren, de verklevingen verbreken, en schuimcellen toelaten uit de intima te migreren.
Eén studie suggereert een rol voor NADPH oxidase in ketamine-geïnduceerd verlies van neuronale parvalbumine en GAD67 expressie. Een soortgelijk verlies wordt waargenomen bij schizofrenie, en de resultaten kunnen wijzen op het NADPH oxidase als een mogelijke speler in de pathofysiologie van de ziekte. Nitroblauw tetrazolium wordt gebruikt in een diagnostische test, met name voor chronische granulomateuze ziekte, een ziekte waarbij er een defect is in NADPH-oxidase; daardoor is de fagocyt niet in staat de reactieve zuurstofspecies of radicalen te maken die nodig zijn voor het doden van bacteriën, met als gevolg dat bacteriën gedijen binnen de fagocyt. Hoe hoger de blauwe score, hoe beter de cel is in het produceren van reactieve zuurstofspecies.
Er is ook aangetoond dat NADPH-oxidase een rol speelt in het mechanisme dat de vorming induceert van sFlt-1, een eiwit dat bepaalde proangiogene factoren deactiveert die een rol spelen bij de ontwikkeling van de placenta, door de vorming te vergemakkelijken van reactieve zuurstofspecies, die vermoedelijk tussenproducten zijn bij de vorming van sFlt-1. Deze effecten zijn gedeeltelijk verantwoordelijk voor het induceren van pre-eclampsie bij zwangere vrouwen
MutatiesEdit
Mutaties in de NADPH oxidase subeenheid genen veroorzaken verschillende Chronische Granulomateuze Ziekten (CGD), gekenmerkt door extreme gevoeligheid voor infecties. Deze omvatten:
- X-gebonden chronische granulomateuze ziekte (CGD)
- Autosomaal recessieve cytochroom b-negatieve CGD
- Autosomaal recessieve cytochroom b-positieve CGD type I
- Autosomaal recessieve cytochroom b-positieve CGD type II.
Bij deze ziekten hebben de cellen een geringe capaciteit tot fagocytose, en treden hardnekkige bacteriële infecties op. Zones van geïnfecteerde cellen komen veel voor, granulomen. Een soortgelijke aandoening genaamd neutrofiele immunodeficiëntie syndroom is gekoppeld aan een mutatie in de RAC2, ook een onderdeel van het complex.
InhibitieEdit
NADPH oxidase kan worden geremd door apocynine, stikstofmonoxide (NO), en difenyleenjodonium. Apocynine werkt door de assemblage van de NADPH-oxidase-subeenheden te verhinderen. Apocynine vermindert in vivo de door influenza veroorzaakte longontsteking bij muizen en kan dus klinische voordelen hebben bij de behandeling van influenza.
Remming van NADPH-oxidase door NO blokkeert de bron van oxidatieve stress in de vasculatuur. NO-donorgeneesmiddelen (nitrovasodilatoren) worden daarom al meer dan een eeuw gebruikt voor de behandeling van coronaire hartziekte, hypertensie en hartfalen door te voorkomen dat overtollig superoxide gezonde vaatcellen aantast.
Meer geavanceerde NADPH-oxidaseremmers zijn onder meer GKT-831 (voorheen GKT137831), een tweevoudige remmer van de isovormen NOX4 en NOX1, die in 2007 werd gepatenteerd. De verbinding werd aanvankelijk ontwikkeld voor Idiopathische longfibrose en kreeg eind 2010 van de FDA en het EMA het predikaat weesgeneesmiddel.