Ziekte subtypes
Polycythemia vera
PV wordt voornamelijk gekenmerkt door een toename van rode bloedcellen. Patiënten kunnen zich presenteren met hoofdpijn, jeuk, bloedingsstoornissen en/of bloedstolsels, evenals andere symptomen. “Polycythemie” verwijst naar een toename van rode bloedcellen, die het gevolg kan zijn van talrijke aandoeningen; daarom moet zorg worden besteed aan het stellen van de juiste diagnose bij patiënten die zich presenteren met een toename van rode bloedcellen. Aangezien 95% van alle PV-patiënten een specifieke mutatie in JAK2 (JAK2 V617F) hebben, zijn de aanwezigheid van verhoogde rode bloedcellen (zoals gemeten door het hemoglobinegehalte) en de aanwezigheid van mutant JAK2 V617F de diagnostische criteria voor PV. De enkele patiënten bij wie PV wordt vermoed, maar die geen JAK2 V617F hebben, moeten definitief worden gediagnosticeerd in een centrum dat is gespecialiseerd in MPN’s.
Op dit moment is er geen genezing voor PV (buiten een hematopoëtische stamceltransplantatie, die aanzienlijke complicaties heeft, vooral bij oudere patiënten). Daarom is de behandeling gericht op het onder controle houden van de symptomen. De belangrijkste complicatie van PV zijn trombotische voorvallen – stolsels op verschillende plaatsen die een hartaanval, beroerte of andere complicaties zoals leverfalen kunnen veroorzaken. Daarom is een belangrijk doel van de behandeling het verminderen van het aantal bloedcellen om het risico op deze complicaties te verminderen. Patiënten die worden beschouwd als patiënten met een laag risico (jonger dan 60 jaar zonder voorgeschiedenis van bloedstolsels) kunnen worden behandeld met aspirine en flebotomie, wat sommige symptomen kan verminderen. (Patiënten moeten hun arts raadplegen alvorens aspirine te nemen, aangezien er patiënten zijn bij wie dit hun specifieke symptomen kan verergeren). Voor patiënten met meer symptomen of met een hoger risico op ziekte kunnen specifieke geneesmiddelen worden gebruikt om het bloedbeeld te verlagen. Het meest gebruikelijke geneesmiddel is hydroxyureum, dat over het algemeen veilig is en bij de meeste patiënten goed aanslaat. Een belangrijk gevolg van hydroxyurea is een vermindering van het risico op trombose. Voor degenen die niet reageren op hydroxyurea, biedt de JAK2-remmer ruxolitinib verlichting.
De mediane leeftijd bij diagnose is 60 jaar. De 5-jaarsoverleving voor PV-patiënten is 85%, wat dicht bij de verwachte overleving van leeftijds- en geslachtsgenoten van gezonde mensen ligt. Op 25 jaar na de diagnose is de verwachte overleving echter slechts 20%, wat ongunstig afsteekt bij de 55% overleving van gezonde, gematchte mensen.
Essentiële trombocythemie
ET wordt voornamelijk gekenmerkt door een toename van bloedplaatjes. Patiënten kunnen zich presenteren met symptomen zoals veranderingen in het gezichtsvermogen en hoofdpijn, maar ook met vergrote milt, trombose en bloedingsstoornissen. De meeste patiënten met een bloedplaatjestoename hebben geen ET, maar kunnen een infectie, ontstekingsaandoening of andere maligniteit hebben, zodat een differentiële diagnose belangrijk is. Meer dan 80% van de ET-patiënten heeft mutaties in de genen JAK2, CALR of MPL. Daarom is een verhoogd aantal bloedplaatjes in combinatie met een mutatie in een van deze genen diagnostisch voor ET als andere ziekten zijn uitgesloten. Aangezien bloedplaatjes worden geproduceerd uit het bloedceltype megakaryocyten, zullen patiënten vaak verhoogde megakaryocyten in het beenmerg hebben, waarvan er vele misvormd zijn.
Net als bij PV zijn de belangrijkste problemen bij ET trombotische voorvallen en bloedingen, waarbij trombotische voorvallen bijdragen tot het sterftecijfer. Mensen met een verhoogd risico (ouder dan 60 jaar, eerdere trombotische voorvallen, zeer hoog aantal bloedplaatjes) worden behandeld met hydroxyureum of interferon-a om het aantal bloedplaatjes te verminderen en zo de kans op trombotische voorvallen te verkleinen. Bij patiënten met een lager risico kunnen artsen een waak- en afwachtstrategie toepassen. Hematopoëtische stamceltransplantatie kan worden overwogen, vooral bij jongere patiënten.
De mediane leeftijd bij diagnose is 50-60 jaar. De 5-jaarsoverleving is gelijk aan die van gematchte, gezonde mensen, terwijl de 25-jaarsoverleving 40% is, vergeleken met 55% voor gezonde, gematchte mensen.
Primaire myelofibrose
PMF wordt gekenmerkt door afwijkingen in verschillende bloedceltypen, evenals fibrose – de ophoping van extracellulaire vezels in het beenmerg. Hoewel de naam aangeeft dat fibrose een primaire component van de ziekte is, is het eigenlijk een secundair effect van slecht functionerende megakaryocyten die factoren blijken af te scheiden die niet-maligne fibroblasten (bindweefselcellen) ertoe aanzetten meer collageen te produceren dat als vezels in het beenmerg wordt afgezet. Dit is de enige kanker die naar een secundair effect van de ziekte is genoemd.
Patiënten kunnen zich presenteren met vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts en nachtelijk zweten. Omdat de milt meestal vergroot is, kan er sprake zijn van ongemak of volheid aan de linkerbovenzijde. Diagnostische criteria zijn bloedarmoede, vergrote milt, misvormde rode bloedcellen, onrijpe cellen in het bloed, en een toename van megakaryocyten die misvormd in het beenmerg worden aangetroffen. Bovendien, terwijl PMF geen BCR/ABL zou mogen hebben, hebben ~95% van de patiënten mutaties in JAK2, CALR, of MPL. Een uitdaging bij PMF is dat er een pre-fibrotisch stadium kan zijn waarbij de collageenvezels niet in het beenmerg worden gezien. Deze ziekte kan lijken op ET, en daarom is het noodzakelijk dat de diagnose wordt gesteld door een ervaren clinicus om te bepalen of de patiënt ET heeft (een minder agressieve ziekte) of PMF (een agressievere ziekte).
De enige genezing voor PMF is hematopoëtische stamceltransplantatie, die kan worden overwogen voor jongere patiënten met een agressievere ziekte. Sommige patiënten vertonen geen symptomen en hebben jarenlang geen behandeling nodig. De behandeling is meestal gericht op het verminderen van de symptomen, zoals bloedarmoede en een vergrote milt. Een aantal geneesmiddelen kan worden gebruikt voor deze symptomen, met als veelgebruikt geneesmiddel de JAK2-remmer ruxolitinib. Dit geneesmiddel geneest PMF niet, maar het vermindert de symptomen sterk, vooral de miltgrootte, die voor patiënten een grote belemmering kan zijn.
De mediane leeftijd bij diagnose ligt tussen 65 en 70 jaar oud. In tegenstelling tot PV en ET, heeft PMF een hoog sterftecijfer. Na 5 jaar is de overlevingskans 55% vergeleken met 90% voor gematchte, gezonde mensen. Na 25 jaar is de verwachte overleving bij gezonde mensen 55%, terwijl dit bij PMF-patiënten ~10% is. Hoewel de jaarlijkse incidentie van nieuwe diagnoses voor ET, PV en PMF patiënten ongeveer gelijk is, is slechts ~5% van degenen die momenteel met een MPN leven PMF patiënten.
Progressie
Een belangrijke zorg van MPN patiënten is progressie naar een agressievere ziekte. Zowel ET als PV zijn over het algemeen minder agressieve vormen van kanker, en ze kunnen beide overgaan in myelofibrose. De namen kunnen zijn “post ET MF” of “post PV MF,” of de naam kan zijn “secundaire MF.” Maar “secundaire MF” kan ook de naam zijn voor myelofibrose die secundair is aan andere ziekten die geen verband houden met MPN’s. Post ET MF en post PV MF lijken zich klinisch te gedragen als PMF. Recente genetische analyses tonen echter enkele mutationele verschillen aan tussen primaire en secundaire MF. De betekenis van deze bevindingen vereist meer onderzoek en analyse van grotere aantallen patiënten, maar deze bevindingen suggereren dat er enige verschillen in de ziekten kunnen zijn. Deze verschillen kunnen bruikbaar zijn. Mutatieverschillen suggereren ook een toekomst waarin clinici wellicht beter kunnen voorspellen welke ET- en PV-patiënten progressie zullen boeken. Een storende factor is het bestaan van een pre-fibrotische vorm van PMF die overgaat in een fibrotische vorm van PMF; de differentiële diagnose tussen deze en ET is moeilijk en vereist een expert in deze ziekten. Dit is belangrijk omdat ET gewoonlijk een meer indolent beloop heeft, terwijl pre-fibrotische PMF waarschijnlijk zal evolueren naar PMF, wat suggereert dat regelmatiger observaties voor pre-fibrotische PMF-patiënten gerechtvaardigd is.
Alle MPNs kunnen evolueren naar andere myeloïde kankers, meestal AML. Deze zogenaamde “secundaire AML” of “sAML” is veel dodelijker dan de novo AML, die zelf meestal dodelijk is. De incidentie van sAML is ~1% na 10 jaar voor ET, ~2% voor PV, en ~10-20% voor PMF. Er zijn enkele risicofactoren voor progressie, met lichte variaties tussen de verschillende MPNs. In het algemeen behoren hogere leeftijd, een hoog aantal bloedplaatjes of witte bloedcellen, blasten in het beenmerg en chromosomale veranderingen tot de klinisch waarneembare manifestaties van transformatie. Bovendien wordt een aantal mutaties in verband gebracht met leukemische transformatie, waaronder de epigenetische modifiers EZH2, ASXL1, IDH1, en IDH2, de mRNA splicing regulator SRSF2, en de tumor suppressor p53.
De enige curatieve behandeling voor AML na MPN is hematopoëtische stamceltransplantatie. Transplantatiepatiënten doen het het beste als zij eerst inductiechemotherapie krijgen en een complete respons krijgen. Deze patiënten kunnen verscheidene jaren in leven blijven; onbehandelde patiënten kunnen echter slechts een paar maanden overleven.