Mycolzuren in Mycobacterium tuberculosis.

M. tuberculosis produceert drie hoofdtypen mycolzuren: alfa-, methoxy-, en keto-. Alfa-mycolzuren maken ten minste 70% uit van de mycolzuren van het organisme en bevatten meerdere cyclopropaanringen. Methoxy-mycolzuren, die meerdere methoxygroepen bevatten, maken tussen 10% en 15% van de mycolzuren in het organisme uit. De resterende 10% tot 15% van de mycolzuren zijn keto-mycolzuren, die verscheidene ketongroepen bevatten.

Mycolzuren verlenen M. tuberculosis unieke eigenschappen die medische behandeling tarten. Zij maken het organisme resistenter tegen chemische schade en uitdroging, en beperken de effectiviteit van hydrofiele antibiotica en biociden. Mycolzuren zorgen er ook voor dat de bacterie in macrofagen kan groeien, waardoor zij zich effectief aan het immuunsysteem van de gastheer onttrekt. De biosynthese van mycolaten is van cruciaal belang voor de overleving en pathogenese van M. tuberculosis. De biosyntheseweg en de enzymen zijn in detail onderzocht en beschreven. Vijf verschillende stadia zijn hierbij betrokken. Deze zijn als volgt samengevat:

  • Synthese van de C26 verzadigde rechte keten vetzuren door het enzym vetzuur synthase-I (FAS-I) om de α-alkyl tak van de mycolzuren te leveren;
  • Synthese van de C56 vetzuren door FAS-II die de meromycolaat ruggengraat levert;
  • Invoering van functionele groepen aan de meromycolaat keten door talrijke cyclopropaan synthasen;
  • Condensatiereactie gekatalyseerd door het polyketidesynthase Pks13 tussen de α-tak en de meromycolaatketen vóór een laatste reductie door het enzym corynebacterineae mycolate reductase A (CmrA) om het mycolinezuur te genereren; en
  • Overdracht van mycolzuren aan arabinogalactaan en andere acceptoren zoals trehalose via het antigeen 85-complex

De vetzuursynthase-I- en vetzuursynthase-II-routes die mycolzuren produceren, zijn verbonden door het enzym beta-ketoacyl-(acyl-carrier-proteïne)synthase III, vaak aangeduid als mtFabH. Nieuwe remmers van dit enzym zouden mogelijk als therapeutische middelen kunnen worden gebruikt.

De mycolzuren vertonen interessante ontstekingsregulerende eigenschappen. Een duidelijke tolerogene respons werd bevorderd door natuurlijke mycolzuren bij experimentele astma. De natuurlijke extracten zijn echter chemisch heterogeen en ontstekingsremmend. Door organische synthese konden de verschillende homologen uit het natuurlijke mengsel in zuivere vorm worden verkregen en op biologische activiteit worden getest. Eén subklasse bleek een zeer goede onderdrukker van astma te zijn, via een totaal nieuw werkingsmechanisme. Deze verbindingen worden nu verder onderzocht. Een tweede subklasse veroorzaakte een cellulaire immuunrespons (Th1 en Th17), zodat studies aan de gang zijn om deze subklasse als hulpstof voor vaccinatie te gebruiken.

De precieze structuur van mycolzuren blijkt nauw verband te houden met de virulentie van het organisme, aangezien wijziging van de functionele groepen van de molecule kan leiden tot een vermindering van de groei in vivo. Verder vertonen personen met mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van mycolzuren een veranderde cording.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.