CLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Micafungine behoort tot de theechinocandin klasse van antischimmelmiddelen.

Farmacokinetiek

Volwassenen

De farmacokinetiek vanmicafungine werd bepaald bij gezonde proefpersonen, ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantatie en patiënten met oesofageale candidiasis tot een maximale dagelijkse dosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht.

De relatie tussen de oppervlakte van de concentratie-tijdcurve (AUC) en de dosis micafungine was lineair over het dagelijkse dosisbereik van 50 mg tot 150 mg en 3 mg/kg tot 8 mg/kg lichaamsgewicht.

Farmacokinetische parameters in de stabiele toestand bij relevante patiëntenpopulaties na herhaalde dagelijkse toediening worden weergegeven in tabel 7.

Tabel 7: Farmacokinetische parameters van Micafungine bij volwassen patiënten

Pediatrische patiënten van 4 maanden en ouder

De farmacokinetiek van Micafungine bij 229 pediatrische patiënten van 4 maanden tot 16 jaar werd gekarakteriseerd met behulp van populatiefarmacokinetiek. De blootstelling aan micafungine was dosisproportioneel over het gehele onderzochte dosis- en leeftijdsbereik.

Tabel 8: Samenvatting (gemiddelde +/standaardafwijking) van de farmacokinetiek van Micafungine bij pediatrische patiënten van 4 maanden en ouder (Steady-State)

Speciale populaties

Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie

Mycamine behoeft geen dosisaanpassing bij patiënten met nierinsufficiëntie. Een eenmalige 1 uur durende infusie van 100 mg Mycamine werd toegediend aan 9 volwassen proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 30 mL/min) en aan 9 personen van hetzelfde geslacht, leeftijd en gewicht met normale nierfunctie (creatinineklaring groter dan 80 mL/min). De maximale concentratie (Cmax) en AUC werden niet significant gewijzigd door ernstige nierinsufficiëntie.

Omdat micafungine sterk eiwitgebonden is, is het niet dialyseerbaar. Aanvullende dosering is niet nodig na hemodialyse.

Volwassen patiënten met leverfunctiestoornissen

• Een eenmalige 1-uurs infusie van 100 mg Mycamine werd toegediend aan 8 volwassen personen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh score 7-9) en 8 aan leeftijd, geslacht en gewicht gematchte personen met een normale leverfunctie. De Cmax- en AUC-waarden van micafungine waren ongeveer 22% lager bij personen met een matige leverfunctiestoornis dan bij normale personen. Dit verschil in blootstelling aan micafungine vereist geen dosisaanpassing van Mycamine bij patiënten met matige leverfunctiestoornis.
• Een eenmalige 1-uur durende infusie van 100 mg Mycamine werd toegediend aan 8 volwassen proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh score 10-12) en 8 leeftijd-, geslacht-, etnische- en gewicht-gematchte proefpersonen met normale leverfunctie. De gemiddelde Cmax- en AUC-waarden van micafungine waren ongeveer 30% lager bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis dan bij normale proefpersonen. De gemiddelde Cmax- en AUC-waarden van de M-5-metaboliet waren ongeveer 2,3-maal hoger bij proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking met normale proefpersonen; deze blootstelling (ouder en metaboliet) was echter vergelijkbaar met die bij patiënten met systemische Candida-infectie. Derhalve is geen dosisaanpassing van Mycamine noodzakelijk bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.

Distributie

Het gemiddelde ± standaardafwijking verdelingsvolume vanmicafungine in de terminale fase was 0,39 ± 0.11 L/kg lichaamsgewicht bij volwassen patiënten met oesofageale candidiasis bij een dosis van 50 mg tot 150 mg.

Micafungine is in hoge mate (meer dan 99%) eiwitgebonden in vitro, onafhankelijk van plasmaconcentraties binnen het bereik van 10 tot 100 mcg/mL. Het primaire bindende eiwit is albumine; bij therapeutisch relevante concentraties verdringt micafungine echter niet competitief de bilirubinebinding aan albumine. Micafungine bindt ook in mindere mate aan α1-zuur-glycoproteïne.

Metabolisme

Micafungine wordt gemetaboliseerd tot M-1 (catecholvorm) door arylsulfatase, met verder metabolisme tot M-2 (methoxyvorm) door catechol-O-methyltransferase. M-5 wordt gevormd door hydroxylering aan de zijketen (ω-1 positie) van micafungine, gekatalyseerd door cytochroom P450 (CYP) isozymes. Hoewel micafungine in vitro een substraat en een zwakke remmer van CYP3A is, is hydroxylering door CYP3A niet de belangrijkste route voor het metabolisme van micafungine in vivo. Micafungine is noch een P-glycoproteïne substraat noch een inhibitor in vitro.

Excretie

De uitscheiding van radioactiviteit na een enkele intraveneuze dosis 14C-micafungine-natrium voor injectie (25 mg) werd geëvalueerd bij gezonde vrijwilligers. 28 dagen na de toediening bedroeg de gemiddelde terugwinning van de totale radioactiviteit via de urine en de ontlasting 82,5% (76,4% tot 87,9%) van de toegediende dosis. Fecale excretie is de belangrijkste eliminatieroute (de totale radioactiviteit na 28 dagen bedroeg 71% van de toegediende dosis).

Microbiologie

Werkingsmechanisme

Micafungine remt de synthese van 1,3-bèta-D-glucaan, een essentieel bestanddeel van schimmelcelwanden, dat niet aanwezig is in zoogdiercellen.

Resistentie

Er zijn meldingen van klinisch falen bij patiënten die Mycamine therapie kregen als gevolg van de ontwikkeling van resistentie tegen het geneesmiddel. In sommige van deze rapporten zijn specifieke mutaties geïdentificeerd in de FKS-eiwitcomponent van het glucan synthase-enzym die in verband worden gebracht met hogere MIC’s en het doorbreken van infectie.

Activiteit in vitro en in klinische infecties

Micafungine is werkzaam gebleken tegen de meeste isolaten van de volgende Candida-soorten, zowel in vitro als in klinische infecties:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Methoden voor gevoeligheidstests

De interpretatieve normen voor micafungine tegen Candidaspecies zijn alleen van toepassing op tests die zijn uitgevoerd met de referentiemethode M27- microbroth dilution van het Clinical Laboratory andStandards Institute (CLSI).A3 voorminimale remmende concentratie (MIC; gebaseerd op gedeeltelijke remming eindpunt)en CLSI schijfdiffusie referentiemethode M44-A2; zowel MIC en zonediameterresultaten worden na 24 uur afgelezen.

Wanneer beschikbaar, moet het klinisch microbiologisch laboratorium de resultaten van in vitro gevoeligheidstests voor antimicrobiële geneesmiddelen die in residentiële ziekenhuizen worden gebruikt, aan de arts verstrekken in de vorm van periodieke rapporten die het gevoeligheidsprofiel van ziekteverwekkers beschrijven. Deze rapporten moeten de arts helpen bij de keuze van een antimicrobieel geneesmiddel voor behandeling. De technieken voor Broth Microdilution en Disk Diffusion worden hieronder beschreven.

Broth Microdilution Technique

Kwantitatieve methoden worden gebruikt om antischimmel-MIC’s te bepalen. Deze MIC’s geven een schatting van de gevoeligheid van Candida-species voor antischimmelmiddelen. MIC’s moeten worden bepaald volgens een gestandaardiseerde CLSI-procedure1,2. Gestandaardiseerde procedures zijn gebaseerd op een microdilutiemethode (bouillon) met gestandaardiseerde inoculumconcentraties en gestandaardiseerde concentraties micafunginepoeder. De MIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd aan de hand van de criteria in tabel 9.

Disk Diffusion Technique

Kwantitatieve methoden waarbij zonediameters worden gemeten, geven ook reproduceerbare schattingen van de gevoeligheid van Candidaspecies voor antischimmelmiddelen. De CLSI-procedure3 maakt gebruik van gestandaardiseerde inoculumconcentraties en met 10 mcg micafungine geïmpregneerde papieren schijven om de gevoeligheid van Candida-soorten voor micafungine na 24 uur te testen.Candidadiffusiediffusie-interpretatiecriteria worden gegeven in tabel 9.

Tabel 9: Gevoeligheidsinterpretatiecriteria voor micafungine

Ziekteverwekker	Broth Microdilutie MIC (mcg/mL) op 24 uur			Disk diffusie op 24 uur (Zone diameters in mm)
	Vatbaar (S)	Intermediair (I)	Resistent (R)	Vatbaar (S)	Intermediair (I)	Resistent (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida tropicalis	≤ 0.25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida krusei	≤ 0.25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida parapsilosis	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	Niet van toepassing†	Niet van toepassing†	Niet van toepassing†
MIC: minimale remmingsconcentratie † Schijfdiffusiezonediameters zijn niet vastgesteld voor deze combinatie van stam/antischimmelmiddel.

Een “Susceptible”-vermelding betekent dat het isolaat waarschijnlijk zal worden geremd als de antimicrobiële verbinding in het bloed de concentraties bereikt die gewoonlijk haalbaar zijn.

De categorie “Intermediate” houdt in dat een infectie die door het isolaat wordt veroorzaakt, goed kan worden behandeld op plaatsen waar het geneesmiddel fysiologisch geconcentreerd is of wanneer een hoge dosering van het geneesmiddel wordt gebruikt. De categorie “Resistent” impliceert dat de isolaten niet worden geremd door de concentraties van het geneesmiddel die gewoonlijk haalbaar zijn met normale doseringsschema’s en dat de klinische werkzaamheid van het geneesmiddel tegen de ziekteverwekker niet op betrouwbare wijze is aangetoond in behandelingsstudies.

Kwaliteitscontrole

Gestandaardiseerde gevoeligheidstestprocedures vereisen het gebruik van organismen voor kwaliteitscontrole om de nauwkeurigheid en precisie van de voor de test gebruikte benodigdheden en reagentia te bewaken en te garanderen, evenals de techniek van de persoon die de test uitvoert1,2,3.Standaard micafunginepoeder en -schijfjes van 10 mcg zouden het volgende bereik van waarden moeten opleveren, zoals vermeld in tabel 10.

Tabel 10: Aanvaardbare kwaliteitscontrolebereiken voor micafungine, te gebruiken bij de validering van resultaten van gevoeligheidstests

QC-stammen	Broedmicrodilutie (MIC in mcg/mL) bij 24-uur uur	Disk diffusie (Zone diameter in mm) bij 24-uur
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2.0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Not Applicable‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	Niet van toepassing‡	24 – 31
MIC: minimum inhibitoryconcentration † ATCC is een geregistreerd handelsmerk van de American Type Culture Collection. ‡ Er zijn geen kwaliteitscontrole-intervallen vastgesteld voor deze combinatie van stammen en antischimmelmiddelen.

Dierlijke toxicologie en/of farmacologie

Hoge doses micafunginenatrium (5 tot 8 maal de hoogste aanbevolen dosis voor de mens, gebaseerd op AUC-vergelijkingen) zijn in verband gebracht met onomkeerbare veranderingen in de lever bij toediening gedurende 3 of 6 maanden, en deze veranderingen kunnen duiden op pre-maligne processen.

Reproductieve Toxicologie Studies

Micafunginenatrium-toediening aan zwangere konijnen (intraveneuze dosering op dagen 6 tot 18 van de bevruchting) resulteerde in viscerale afwijkingen en abortus bij 32 mg/kg, een dosis die overeenkomt met ongeveer vier keer de aanbevolen dosis op basis van vergelijkingen van de lichaamsoppervlakte. Viscerale afwijkingen waren onder meer abnormale longkwabben, levocardia, retrocavale ureter, afwijkende rechter subclavian arterie, en verwijding van de ureter.

Klinische studies

Behandeling van Candidemie en andere Candida-infecties

Twee dosisniveaus van Mycamine werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie om de werkzaamheid en veiligheid te bepalen versus caspofungine bij patiënten met invasieve candidiasis encandidemie. Patiënten werden gerandomiseerd om eenmaal daags intraveneuze infusies (IV) van Mycamine te ontvangen, hetzij 100 mg/dag of 150 mg/dag of caspofungine (70 mg laaddosis gevolgd door 50 mg onderhoudsdosis). Patiënten in beide studie-afdelingen mochten overschakelen op orale fluconazol na ten minste 10 dagen intraveneuze therapie, op voorwaarde dat zij niet-neutropen waren, verbetering of oplossing van klinische tekenen en symptomen hadden, een Candida-isolaat hadden dat gevoelig was voor fluconazol, en documentatie hadden van 2 negatieve kweken die met een tussenpoos van ten minste 24 uur waren afgenomen. De patiënten werden gestratificeerd naar APACHE II-score (20 of minder of meer dan 20) en naar geografische regio. Patiënten met Candida endocarditis werden uitgesloten van deze analyse. Het resultaat werd beoordeeld aan de hand van het algehele behandelsucces op basis van klinische (volledige oplossing of verbetering van toerekenbare tekenen en symptomen en radiografische afwijkingen van de Candidainfectie en geen aanvullende antifungale therapie) en mycologische (eradicatie of veronderstelde eradicatie) respons aan het einde van de IV-therapie. Overlijdensgevallen die optraden tijdens een IV-therapie met medicijnen werden behandeld als mislukkingen.

In deze studie hadden 111/578 (19,2%) van de patiënten een APACHE II basisscore van meer dan 20, en 50/578 (8,7%) waren bij aanvang neutropenisch (absolute neutrofielenaantallen van minder dan 500 cellen/mm³).Uitkomst-, recidief- en mortaliteitsgegevens worden voor de aanbevolen dosis van Mycamine (100 mg/dag) en caspofungine getoond in Tabel 11.

Tabel 11: Analyse van de werkzaamheid: succes van de behandeling bij patiënten in studie 03-0-192 met candidemie en andere Candida-infecties

In twee gevallen van oogheelkundige betrokkenheid die in bovenstaande tabel als mislukt werden beoordeeld vanwege ontbrekende evaluatie aan het einde van de IV-behandeling met Mycamine, werd therapeutisch succes gedocumenteerd tijdens de volgens protocol vastgestelde orale fluconazoltherapie.

Behandeling van slokdarmcandidiasis bij volwassenen

In twee gecontroleerde onderzoeken waarbij 763 patiënten met slokdarmcandidiasis betrokken waren, kregen 445 volwassenen met endoscopisch bewezen candidiasis Mycamine, en 318 kregen fluconazol gedurende een mediane duur van 14 dagen (bereik 1-33 dagen).

Mycamine werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarin Mycamine 150 mg/dag (n = 260) werd vergeleken met intraveneus fluconazol 200 mg/dag (n = 258) bij volwassenen metendoscopisch-bewezen oesofageale candidiasis. De meeste patiënten in deze studie hadden HIV-infectie, met CD4-celaantallen van minder dan 100 cellen/mm³. Het resultaat werd beoordeeld door endoscopie en door klinische respons aan het eind van de behandeling. Endoscopische genezing werd gedefinieerd als endoscopische graad 0, gebaseerd op een schaal van 0-3. Klinische genezing werd gedefinieerd als het volledig verdwijnen van de klinische symptomen van oesofageale candidiasis (dysfagie, odynofagie en retrosternale pijn).Algehele therapeutische genezing werd gedefinieerd als zowel klinische als endoscopische genezing.Mycologische eradicatie werd bepaald door kweek, en door histologische of cytologische evaluatie van oesofageale biopsie of borstelafdrukken die endoscopisch werden verkregen aan het einde van de behandeling. Zoals tabel 12 laat zien, waren de endoscopische genezing, klinische genezing, algehele therapeutische genezing en mycologische eradicatie vergelijkbaar voor patiënten in de Mycamine- en fluconazolbehandelingsgroepen.

Tabel 12: Endoscopische, klinische en mycologische resultaten voor slokdarmcandidiasis aan het eind van de behandeling

Bij de meeste patiënten (96%) in deze studie werd Candida albicans bij aanvang van de behandeling geïsoleerd. De werkzaamheid vanMycamine werd geëvalueerd bij minder dan 10 patiënten met andere Candida-soorten dan C. albicans, waarvan de meeste gelijktijdig met C. albicans werden geïsoleerd.

Terugval werd beoordeeld op 2 en 4 weken na de behandeling bij patiënten met algehele therapeutische genezing aan het eind van de behandeling. Terugval werd gedefinieerd als het opnieuw optreden van klinische symptomen of endoscopische laesies (endoscopische graad groter dan 0). Er was een nostatistisch significant verschil in recidiefpercentages na 2 weken of na 4 weken na de behandeling voor patiënten in de Mycamine- en de fluconazoletbehandelingsgroepen, zoals weergegeven in Tabel 13.

Tabel 13: Terugval van slokdarmcandidiasis in week 2 en tot week 4 na de behandeling bij patiënten met algehele therapeutische genezing aan het eind van de behandeling

In deze studie hadden 459 van 518 (88,6%) patiënten naast slokdarmcandidiasis ook orofaryngeale candidiasis bij aanvang van de behandeling. Aan het einde van de behandeling hadden 192/230 (83,5%) met Mycamine behandelde patiënten en 188/229 (82,1%) met fluconazol behandelde patiënten een oplossing van tekenen en symptomen van orofaryngeale candidiasis. Hiervan had 32,3% in de Mycamine-groep en 18,1% in de fluconazol-groep (behandelingsverschil = 14,2%; 95%-betrouwbaarheidsinterval) een symptomatisch herval op 2 weken na de behandeling. Terugval was inclusief patiënten die overleden waren of geen follow-up kregen en patiënten die systemische antifungale therapie kregen tijdens de nabehandelingsperiode. De cumulatieve terugval na 4 weken na de behandeling was 52,1% in de Mycaminegroep en 39,4% in de fluconazolgroep (verschil in behandeling 12,7%, 95% betrouwbaarheidsinterval).

Prophylaxis of Candida Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients

In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie werd Mycamine (50 mg IV eenmaal daags) vergeleken met fluconazol (400 mg IV eenmaal daags) bij 882 patiënten die een autologe of syngene (46%)of allogene (54%) stamceltransplantatie ondergingen. Alle pediatrische patiënten, behalve 2 per groep, kregen een allogene transplantatie. De status van de onderliggende maligniteit van de patiënten op het moment van randomisatie was: 365 (41%) patiënten met een geactiveerde ziekte, 326 (37%) patiënten in remissie, en 195 (22%) patiënten in recidief.De meest voorkomende onderliggende ziekten bij de 476 allogene transplantatiepatiënten waren: chronische myeloïde leukemie (22%), acute myeloïde leukemie (21%), acute lymfocytaire leukemie (13%), en non-Hodgkin lymfoom (13%). Bij de 404 ontvangers van autologe en syngene transplantaten waren de meest voorkomende onderliggende baseline-ziekten: multipel myeloom (37,1%), non-Hodgkin-lymfoom (36,4%) en de ziekte van Hodgkin (15,6%). Tijdens de studie hadden 198 van 882 (22,4%) transplantatieontvangers bewezen graft-versus-host ziekte; en 475 van 882 (53,9%) ontvangers ontvingen immunosuppressieve medicatie voor behandeling of profylaxe van graft-versus-host ziekte.

Studiemedicatie werd gecontinueerd totdat de patiënt neutrofielen herstel had tot een absolute neutrofielen telling (ANC) van 500 cellen/mm³ of hoger of tot een maximum van 42 dagen na transplantatie. De gemiddelde duur van de medicatietoediening was 18 dagen (tussen 1 en 51 dagen). De duur van de therapie was iets langer bij de pediatrische patiënten die Mycamine kregen (gemiddelde duur 22 dagen) in vergelijking met de volwassen patiënten die Mycamine kregen (gemiddelde duur 18 dagen).

Succesvolle profylaxe werd gedefinieerd als de afwezigheid van een bewezen, waarschijnlijke of vermoedelijke systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de therapie (meestal 18 dagen), en de afwezigheid van een bewezen of waarschijnlijke systemische schimmelinfectie tot aan het einde van de periode van 4 weken na de therapie. Een vermoedelijke systemische schimmelinfectie werd vastgesteld bij patiënten met neutropenie (ANC lager dan 500 cellen/mm³); persisterende of recidiverende koorts (terwijl ANC lager is dan 500 cellen/mm³) zonder bekende etiologie; en geen reactie op ten minste 96 uur breedspectrum antibacteriële therapie. Aanhoudende koorts werd gedefinieerd als vier opeenvolgende dagen met koorts hoger dan 38°C. Recidiverende koorts werd gedefinieerd als ten minste één dag met een temperatuur van 38,5°C of hoger na ten minste één eerdere temperatuur van meer dan 38°C; of twee dagen met een temperatuur van meer dan 38°C na ten minste één eerdere temperatuur van meer dan 38°C. Transplantatie-ontvangers die tijdens het onderzoek overleden of niet meer werden gevolgd, werden beschouwd als mislukkingen van de profylactische therapie.

Succesvolle profylaxe werd gedocumenteerd bij 80,7% van de volwassen en pediatrische Mycamine-ontvangers, en bij 73,7% van de volwassen en pediatrische patiënten die fluconazol kregen (7,0% verschil ), zoals weergegeven in Tabel 14, samen met andere eindpunten van het onderzoek. Het gebruik van systemische antifungale therapie na de behandeling was 42% in beide groepen.

Het aantal bewezen doorbraak-Candida-infecties was 4 in de Mycamine- en 2 in de fluconazolgroep.

De werkzaamheid van Mycamine tegen infecties veroorzaakt door andere schimmels dan Candida is niet vastgesteld.

Tabel 14: Resultaten van klinisch onderzoek naar de profylaxe van Candida-infecties bij ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantatie

1. Instituut voor klinische en laboratoriumnormen (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeast – Goedgekeurde standaard – Derde editie. CLSI-document M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. Instituut voor klinische en laboratoriumnormen (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Fourth Informational Supplement. CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. Instituut voor klinische en laboratoriumnormen (CLSI). Method for Antifungal Disk Diffusion Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Guideline – Second Edition. CLSI-document M44-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2009.