MutS is een mismatch DNA reparatie-eiwit, oorspronkelijk beschreven in Escherichia coli.

structuren / ECOD

RCSB PDB; PDBe; PDBj

samenvatting van de structuur

MutS_I
De kristalstructuur van E. coli MutS die bindt aan DNA met een a:a mismatch
Identifiers
Symbool	MutS_I
Pfam	PF01624
InterPro	IPR007695
SMART	MUTSd
PROSITE	PDOC00388
SCOP2	1ng9 / SCOPe / SUPFAM
		Beschikbare eiwitstructuren:		Pfam	PDB	PDBsum

Mismatch repair draagt bij tot de algemene betrouwbaarheid van de DNA-replicatie en is essentieel voor de bestrijding van de nadelige gevolgen van schade aan het genoom. Het omvat de correctie van verkeerd gematchte basenparen die door het proofreading-element (Klenow-fragment) van het DNA-polymerasecomplex zijn gemist. Het post-replicatieve Mismatch Repair System (MMRS) van Escherichia coli bestaat uit de MutS- (Mutator S)-, MutL- en MutH-eiwitten en corrigeert puntmutaties of kleine insertie/deletie-lussen die tijdens de DNA-replicatie ontstaan.

MutS en MutL zijn betrokken bij het voorkomen van recombinatie tussen gedeeltelijk homologe DNA-sequenties. De assemblage van MMRS wordt geïnitieerd door MutS, dat mispaired nucleotiden herkent en zich daaraan bindt, waarna MutL en MutH een deel van de nieuw gesynthetiseerde DNA-streng met de mispaired base verwijderen. MutS kan ook samenwerken met methyltransferases bij het herstel van beschadigingen door O(6)-methylguanine, dat anders tijdens de replicatie aan thymine zou worden gekoppeld, waardoor een O(6)mG:T-mismatch zou ontstaan. MutS bestaat als een dimeer, waarbij de twee monomeren verschillende conformatie hebben en structureel een heterodimeer vormen. Slechts één monomeer herkent de mismatch specifiek en heeft ADP gebonden. Niet-specifieke major groove DNA-bindende domeinen van beide monomeren omhelzen het DNA in een klem-achtige structuur. Mismatch-binding induceert ATP-opname en een conformatieverandering in het MutS-eiwit, resulterend in een klem die zich over het DNA verplaatst.

MutS is een modulair eiwit met een complexe structuur, en bestaat uit:

• N-terminaal mismatch-herkenningsdomein, dat qua structuur lijkt op tRNA-endonuclease.
• Connectordomein, dat qua structuur lijkt op Holliday junction resolvase ruvC.
• Kerndomein, dat bestaat uit twee afzonderlijke subdomeinen die samen een helicale bundel vormen; vanuit het kerndomein fungeren twee helices als hefbomen die zich uitstrekken naar (maar niet raken aan) het DNA.
• Klemdomein, dat is ingevoegd tussen de twee subdomeinen van het kerndomein aan de bovenkant van de hefboomhelften; het klemdomein heeft een beta-sheet structuur.
• ATPase domein (verbonden met het kerndomein), dat een klassiek Walker A motief heeft.
• HTH (helix-turn-helix) domein, dat betrokken is bij dimer-contacten.

Homologen van MutS zijn gevonden in vele soorten, waaronder eukaryoten (MSH 1, 2, 3, 4, 5, en 6 eiwitten), archaea en bacteriën, en samen zijn deze eiwitten gegroepeerd in de MutS-familie. Hoewel veel van deze eiwitten een soortgelijke activiteit hebben als het E. coli MutS, zijn de functies van de MutS-familieleden onderling sterk verschillend. Deze diversiteit doet zich zelfs voor binnen de diersoort, waar vele soorten coderen voor meerdere MutS-homologen met verschillende functies. Homologen tussen soorten kunnen zijn ontstaan door frequente oude horizontale genoverdracht van MutS (en MutL) van bacteriën naar archaea en eukaryoten via endosymbiotische voorouders van mitochondriën en chloroplasten.

Dit item vertegenwoordigt het N-terminale domein van eiwitten in de MutS-familie van DNA-mismatchreparatie-eiwitten, alsmede van nauw verwante eiwitten. Het N-terminale domein van MutS is verantwoordelijk voor de herkenning van de mismatch en vormt een 6-strengs gemengde beta-sheet omgeven door drie alfa-helixen, die lijkt op de structuur van tRNA endonuclease. MSH3 uit gist, bacteriële eiwitten die betrokken zijn bij DNA mismatch repair, en het voorspelde eiwitproduct van het Rep-3 gen van de muis vertonen een grote overeenkomst in sequentie. Menselijk MSH is betrokken bij niet-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC) en is een mismatch bindend eiwit.