Er is zeer weinig bekend over het leven van Mansa Musa vóór 1312. In dat jaar volgde hij zijn vader, Abu Bakr II, op de troon en verwierf daarmee de erfelijke titel van mansa. Daarna komt hij vrij goed aan bod in de tarikhs (moslimkronieken) van Noord-Afrika en West-Soedan, waarin van zijn heerschappij een gouden tijdperk wordt beschreven. In tegenstelling tot zijn beroemde 13e-eeuwse voorganger Sundiata, wordt Musa in de mondelinge tradities van de Malinke praktisch vergeten.
Veel moderne schrijvers menen dat het belang van Musa in de Westafrikaanse geschiedenis wordt overdreven vanwege de roem die hij verwierf tijdens zijn werkelijk indrukwekkende pelgrimstocht naar Mekka in 1324-1325. Andere Soedanese vorsten hadden de vrome reis in voorgaande eeuwen ondernomen, maar alleen al de omvang en weelde van Musa’s karavaan maakte een indruk op Caïro en Mekka die nog jaren in herinnering bleef. Hij zou vergezeld zijn geweest van 500 slaven, die elk een staf van 4 pond goud droegen, en 80 kamelen met elk 300 pond goud. Al deze rijkdom werd uitgegeven of uitgedeeld als aalmoezen in de Arabische steden.
Het effect van deze plotselinge overvloed aan goud op Egypte was een inflatie die 12 jaar later nog steeds waarneembaar was toen al-Umari Caïro bezocht en veel vastlegde van wat wij nu weten over Musa en Mali. De reputatie die Musa in Egypte opbouwde, verspreidde zich spoedig naar Europa, waar reeds in 1339 Mali op een wereldkaart verscheen, samen met de naam van Musa. Gedurende de volgende 6 eeuwen werd de naam Mali door de Europeanen geassocieerd met fabelachtige rijkdom.
Het voltooien van zijn pelgrimstocht leverde Musa de felbegeerde titel van al-hajj op, maar deze ervaring leerde hem ook veel over de orthodoxe Islam, en hij keerde terug naar Mali met een sterk verlangen om de Islam daar te hervormen. Hij bracht Noord-Afrikaanse architecten en geleerden met zich mee om deze taak uit te voeren, maar de Islam bleef, zoals voorheen, de religie van de steden. De meerderheid van de bevolking woonde op het platteland en bleef de Malinese godsdienst aanhangen.
Musa ontwikkelde diplomatieke banden met de Noordafrikaanse staten en vergemakkelijkte daardoor een ongekende groei van de trans-Saharaanse handel, die op zijn beurt de keizerlijke regering verder verrijkte en versterkte. De binnenlandse handel en landbouw bloeiden, en de orde en welvaart die de beroemde Arabische reiziger Ibn Battuta in 1352-1353 in Mali aantrof, waren grotendeels toe te schrijven aan Musa’s verlichte leiderschap eerder in de eeuw.
Bij zijn dood in 1337 werd Musa opgevolgd door zijn zoon, Mansa Maghan (regeerde 1337-1341), die had geregeerd tijdens Musa’s bezoek aan Mekka en Cairo.