Abstract

mTOR (mechanistic target of rapamycin) proteïne kinase fungeert als een centrale integrator van voedingssignaalpaden. Naast de immunosuppressieve rol na solide orgaantransplantaties of bij de behandeling van sommige kankers, is de laatste jaren een andere veelbelovende rol van mTOR inhibitor als anti-aging therapeuticum naar voren gekomen. Acute of intermitterende behandeling met rapamycine heeft enige gelijkenis met calorierestrictie wat betreft metabole effecten zoals een verhoogde insulinegevoeligheid. De chronische remming van mTOR door macrolide rapamycine of andere rapalogica wordt echter in verband gebracht met glucose-intolerantie en insulineresistentie en kan zelfs diabetes type II uitlokken. Deze metabole bijwerkingen beperken het gebruik van mTOR-remmers. Metformine is een veelgebruikt geneesmiddel voor de behandeling van type 2-diabetes dat AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK) activeert, waardoor het als mimeticum voor calorierestrictie fungeert. Naast het glucoseverlagend effect als gevolg van de verminderde leverglucoseproductie en het verhoogde glucosegebruik, induceert metformine vetzuuroxidatie. Hier geven wij een overzicht van de recente vooruitgang in ons begrip van de metabole gevolgen met betrekking tot het glucosemetabolisme veroorzaakt door mTOR-remmers en vergelijken deze met het metabole profiel veroorzaakt door het gebruik van metformine. Verder stellen wij voor metformine gelijktijdig met rapalogica te gebruiken om het verstoorde glucosemetabolisme farmacologisch aan te pakken en de ontwikkeling van nieuw ontstane diabetes mellitus na solide orgaantransplantaties als gevolg van de chronische behandeling met rapalogica te voorkomen.

1. Inleiding

Het mammalian target of rapamycin (mTOR) is een cytoplasmatisch serine/threonine eiwit kinase dat behoort tot de fosfoinositide 3-kinase, PI3K-gerelateerde kinase familie, die werkt als een centrale regulator van celmetabolisme, groei, proliferatie, en overleving. Het wordt geactiveerd door voedingsstoffen (glucose, aminozuren en lipiden), groeifactoren, insuline en ontstekingsbevorderende cytokinen. De mTOR heeft een unieke intracellulaire signaleringspositie, integreert al deze factoren, en is een kritieke regulator van de immuunrespons omdat hij een centrale rol speelt in de detectie van de beschikbaarheid van voedingsstoffen, de signalering van cytokinen/groeifactoren, en costimulerende factoren. Behalve de remming van interleukine-2-geïnduceerde T-celproliferatie, induceren mTOR-remmers de ontwikkeling van Treg-cellen, onderdrukken dendritische celproliferatie en -rijping, en spelen zo veel complexe rollen in immuunceloverbruggingen, waaronder de bevordering van proinflammatoire cytokineproductie in sommige omstandigheden .

Het toenemend gebruik van mTOR-remmers in de laatste jaren, als immunosuppressiva zowel bij transplantatie van vaste organen als bij de behandeling van bepaalde tumoren, zoals het gevorderde niercelcarcinoom, heeft ons ook geconfronteerd met de ontwikkeling van de ongewenste effecten van deze therapie. De ontwikkeling van de ongewenste effecten is in de eerste plaats een gevolg van pleiotropie, een centrale rol voor mTOR in een verscheidenheid van signaalwegen die metabolisme, groei en senescentie reguleren. Een van de meest voorkomende ongewenste effecten van mTOR remmer therapie is het metabool syndroom dat hyperglykemie impliceert met de novo diabetes mellitus (DM) en dyslipidemie.

De retrospectieve analyse van gegevens uit het US Renal Data System (niertransplantatie patiënten) heeft aangetoond dat sirolimus onafhankelijk geassocieerd was met een verhoogd risico van nieuw ontstane DM . De met everolimus behandelde patiënten kunnen in tot 32% van de gevallen beginnende diabetes mellitus ontwikkelen als gevolg van hyperglykemie en insulineresistentie. De prevalentie van hyperlipidemie is aanzienlijk hoger en komt voor bij maar liefst 75% van de patiënten die behandeld worden met mTOR-remmers .

Het reeds bekende feit dat de verhoogde mTOR-activiteit geassocieerd is met insulineresistentie en dat de calorierestrictie en kortdurende behandeling met rapamycine geleid hebben tot een verhoging van de insulinegevoeligheid en glucose-opname, suggereert echter een tegenstrijdige of dubbele rol van mTOR en mTOR-remmers. In dit overzicht zullen we de mechanismen van de therapie met mTOR-remmers belichten en vergelijken met de mechanismen van de overmatige activering van mTOR die leidt tot metabole afwijkingen. Bovendien zullen we potentiële therapeutische strategieën bespreken om deze afwijkingen te verminderen.

2. mTOR Signaling Pathways and Pharmacological Inhibition

mTOR bestaat uit twee verschillende multiproteïne complexen met verschillende cellulaire functies, genaamd mTORC1 en mTORC2 . mTORC1 complex bevat vijf componenten: mTOR, dat is de katalytische subeenheid; regulator-geassocieerd eiwit van mTOR (Raptor); mammalian lethal with Sec13 protein8 (mLST8); proline-rijke Akt substraat 40 kDa (PRAS40); en DEP-domein bevattende mTOR-interacterende eiwit (Deptor) . Raptor en mLST8 reguleren mTOR’s activiteit en functies positief, terwijl PRAS40 en Deptor de negatieve regulatoren van mTORC1 zijn .

De belangrijkste remmer van mTORC1 is tuberculose complex 1 (TSC1) en TSC2. Groeifactoren, voedingsstoffen, cytokinen, hormonen zoals insuline, en cellulair energieniveau activeren verschillende pathways zoals PI3K-Akt en RAS-mitogen-geactiveerd proteïne kinase (MAPK), wat leidt tot de remming van het TSC1-TSC2 complex . Dientengevolge bevordert het niet-geremde, dat wil zeggen geactiveerde mTORC1, verder via S6 kinase 1 (S6K1), 4E-bindend proteïne-1 (4EBP1), cycline-afhankelijke kinasen (CDK’s), en de hypoxie-induceerbare factor 1α (HIF1α), het energiemetabolisme, de eiwitsynthese en lipogenese, de proliferatie en de groei. De geactiveerde mTORC1 via een interactie tussen Raptor en een TOR-signaleringsmotief (TOS) in S6K en 4EBP1 fosforyleert S6K1 en 4EBP1 . Het gefosforyleerde S6K1 fosforyleert vervolgens S6 (40S ribosomaal eiwit S6), waardoor de translatie van mRNA’s wordt bevorderd. De rol van VEBP1 is het afremmen van de initiatie van de eiwittranslatie. Het bindt zich aan de eukaryotische translatie-initiatiefactor 4E (eIF4E) en inactiveert deze. Wanneer 4EBP1 door mTORC1 wordt gefosforyleerd, dissocieert het van eIF4E, waardoor de verhoogde translatie van mRNAs en de overgang van G1 naar S fase mogelijk wordt. mTORC1 bevordert ook de groei door de negatieve regulering van autofagie, het centrale afbraakproces in cellen, maar dit valt buiten het bestek van dit artikel.

De PI3K/Akt en mTOR signalering zijn nauw met elkaar verbonden. De binding van groeifactoren aan de insuline-achtige groeifactorreceptor (IGFR), de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR), of de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) genereert een stroomafwaarts signaal, dat de PI3K/Akt-route activeert. Wanneer insuline bindt aan zijn celoppervlaktereceptor, wordt de recrutering van insuline-receptorsubstraat 1 (IRS) bevorderd met de activering van PI3K en de productie van fosfatidylinositol (3,4,5)-trisfosfaat (PIP3) (figuur 1). PIP3 bindt aan Akt en bindt dit kinase vervolgens aan de celmembraan, om te worden geactiveerd door fosforylering door PDK1 . Geactiveerd Akt fosforyleert verschillende downstream substraten, waaronder TSC1/TSC2 complex, waardoor mTORC1 en downstream effectoren van mTORC1 worden geactiveerd. De stroomopwaartse IRS-route wordt negatief gereguleerd door de mTOR-S6K1-route via een directe fosforylering op specifieke residuen. Deze verhoogde degradatie van IRS1, veroorzaakt door hyperfosforylering op serine/threonineresiduen, kan leiden tot insulineresistentie die gepaard gaat met overactivering van mTOR.

Figuur 1

mTOR-signaalwegen. IRS 1/2: insuline receptor substraat eiwit-1/2; PI3K: fosfoinositide 3-kinase; AKT: proteïne kinase B; Grb 10: groeifactor receptor-gebonden eiwit 10; AMPK: adenosine monofosfaat-geactiveerd proteïne kinase; TSC1: Tubereuze Sclerose Complex 1; TSC2: Tubereuze Sclerose Complex 2; mTORC1: mTOR-complex 1; mTORC2: mTOR-complex 2; PDK: fosfoinositide-afhankelijk eiwit kinase 1.

Vergeleken met mTORC1 is er veel minder bekend over de upstream activatoren van de mTORC2-route. mTORC2 reageert op de groeifactoren zoals insuline, via directe associaties met ribosoom op een PI3K-afhankelijke wijze . mTORC2 activeert rechtstreeks Akt door het fosforyleren van zijn hydrofoob motief (Ser473) en SGK1, een kinase die ionentransport en groei controleert . Het verlies van mTORC2 verhindert niet de fosforylering van sommige Akt targets zoals TSC2 maar schaft de activiteit van SGK1 volledig af. Dus, PI3K/Akt, naast de activering van mTORC2 door het bevorderen van zijn associatie met ribosomen, controleert ook de mTORC1 activering via de Akt-afhankelijke TSC1/TSC2 inhibitie . Behalve Akt en SGK1, is PKC-α een ander kinase geactiveerd door mTORC2, dat de celvorm regelt door het actine cytoskelet aan te tasten.

Oorspronkelijk werd gedacht dat acute behandeling met rapamycine in tegenstelling tot de mTORC1 remming de mTORC2 signalering niet verstoort, maar recente gegevens bevestigen dat er een celtype specificiteit is voor de rapamycine gevoeligheid van mTORC2 assemblage. Hoe dan ook, hoewel mTORC2 minder gevoelig is voor rapamycine en rapalogs, leidt een langdurige blootstelling aan deze verbindingen tot een onderdrukte mTORC2-assemblage, met een daaruit voortvloeiende remming van Akt-signalering. Tegelijkertijd resulteert de behandeling met rapalogs in een verminderde of gewijzigde werkzaamheid, als gevolg van het bestaan van talrijke negatieve terugkoppelingslussen in de mTOR-route. De directe fosforylering van IRS1 door de mTOR-S6K1-route, die IRS1-degradatie en PI3K/Akt-downregulering bevordert, is reeds vermeld . Daarom leiden rapalogen tot een afname van de negatieve terugkoppeling van de mTOR-S6K1-route op de IRS-route, waardoor de groeifactor- en Akt-signalering toeneemt met een verminderd apoptotisch potentieel. Dit is een van de redenen voor de ontoereikende antitumoractiviteit van de mTOR-remmers.

Hoewel, los van de associatie van mTOR-overactivering en insulineresistentie, rapalogs ook insulineresistentie en hyperglycemie kunnen veroorzaken. Om dit fenomeen te verklaren, is het nodig de effecten van mTOR-inhibitie in verschillende organen te bekijken, in de eerste plaats de pancreas en de lever.

3. Metabole gevolgen van overgeactiveerde mTOR

De postprandiale toename van glucose en insuline activeert mTOR en bijgevolg proteïne kinase B (Akt) via mTORC2. De activatie van Akt leidt tot glucose-opname door een verhoogde GLUT4 translocatie naar het membraan in adipocyten. De fosforylering en deactivering van GSK-3 door Akt verminderen de fosforyleringssnelheid van glycogeensynthase en verhogen de glycogeensynthase-activiteit en de accumulatie van glycogeen, vooral in de lever en de spieren. Bovendien controleert Akt de glucose homeostase door FOXO1, een transcriptiefactor die de gluconeogenese regelt, te fosforyleren en te remmen. Bovendien bevordert mTORC2 de glycogeensynthese en vermindert gluconeogenese in de lever .

Zoals we reeds hebben vermeld, is het belangrijk te benadrukken dat zowel voedingsstoffen als insuline mTOR activeren, maar de overgeactiveerde mTOR veroorzaakt verder insulineresistentie door ten minste twee mechanismen . S6K1 geactiveerd door mTORC1 veroorzaakt de fosforylering en degradatie van insuline receptor substraat 1/2, waardoor de insuline signalering wordt belemmerd. Door het beïnvloeden van het groeifactor receptor-gebonden eiwit 10, kan mTORC1 ook insuline resistentie veroorzaken. De schrapping van S6K1 is voldoende om de insulinegevoeligheid bij muizen en vetgevoede knaagdieren te verbeteren, terwijl de geactiveerde mTOR-route tot een verminderde insulinesignalering en insulineresistentie leidt. Bij de mens activeert de infusie van aminozuren de mTOR/S6K1-route en veroorzaakt bijgevolg insulineresistentie in de skeletspieren .

Dus leidt de overactivering van mTOR in de lever, de spieren, de vetweefsels en de pancreas tot insulineresistentie. In eerste instantie stimuleert mTORC1 de β-celfuncties, wat leidt tot een verhoogde insulinesecretie en de expansie en hypertrofie van β-cellen. De mTORC2-Akt as heeft een positieve invloed op de β-cel massa door het bevorderen van proliferatie en overleving. In het verdere verloop van de chronische mTOR stimulatie, maakt mTOR β-cellen resistent tegen IGF-1 en insuline, wat celdood bevordert . Dit betekent dat de overgeactiveerde mTORC1 in pancreas β-cellen een verhoogde insuline secretie veroorzaakt om insuline resistentie te compenseren, maar uiteindelijk leidt tot β-cel falen.

De mTOR activiteit beïnvloedt ook het lipide metabolisme. Signalen bevorderen de lipogenese in de lever. Via sterol regulatory element-binding protein (SREBP), bevordert mTOR de lipogenese in de lever. Het door insuline gestimuleerde mTORC1 bevordert de lipogenese en de vetopslag, terwijl het de lipolyse, de β-oxidatie en de ketogenese remt. De geactiveerde mTORC1 heeft een invloed op drie lipasen: adipose triglyceride lipase (ATGL), hormoongevoelig lipase (HSL), en lipoproteïne lipase (LPL) . In adipocyten katalyseert ATGL de lipolyse van triacylglycerol naar diacylglycerol, waarna HSL diacylglycerol omzet in monoacylglycerol. mTORC1 vermindert de HSL-activiteit en verlaagt de activiteit van extracellulair LPL, dat belangrijk is voor de lipoproteïne-opname in weefsels. De activering van mTORC1 vermindert de productie van ketonlichamen door de PPAR-α activiteit in de lever te remmen.

Door verschillende niveaus van genexpressie te coördineren, controleert mTORC1 de mitochondriale massa en functies. Het verlies van mTORC1 in de spier van muizen vermindert de oxidatieve functie en de spiermassa wat leidt tot een vroege dood . Het verlies van mTORC1 of de behandeling met rapamycine vermindert de expressie van de peroxisome proliferator-geactiveerde receptor coactivator 1-alfa (PGC-1α) en remt het complex van PGC-1α met de transcriptiefactor yin-yang 1 YY1 . Rapamycine vermindert de genexpressie van PGC-1alpha, oestrogeen-gerelateerde receptor-alfa en nucleaire respiratiefactoren, die mitochondriale transcriptieregulatoren zijn, hetgeen resulteert in een daling van de mitochondriale genexpressie en het zuurstofverbruik. YY1 reguleert de mitochondriale genexpressie en is een gemeenschappelijk doelwit van mTOR en PGC-1alpha. Remming van mTOR leidt ertoe dat YY1 geen interactie aangaat en niet door PGC-1alpha wordt gecoactiveerd, waardoor de mitochondriale oxidatieve functie afneemt.

Uiteindelijk leidt insulineresistentie als gevolg van verhoogde mTOR-activiteit, gekenmerkt door verhoogde levergluconeogenese, verminderde glucose-opname door de spieren, en pancreas β-cel apoptose, tot type II diabetes. In aanmerking genomen dat insulineresistentie en geassocieerde complicaties zoals retinopathie, neuropathie en nefropathie vooraf kunnen gaan aan de diagnose van type II-diabetes, rijst de vraag of het mogelijk is diabetische complicaties te voorkomen met behulp van farmacologische remming van de mTOR-route.

4. Glucose-intolerantie geïnduceerd door mTOR-remmers

Het is duidelijk dat mTOR meerdere rollen heeft in het metabolisme en, wanneer overgeactiveerd door nutriëntenoverbelasting en obesitas, deelneemt in het veroorzaken van glucose-intolerantie en insulineresistentie. Calorierestrictie, d.w.z. een vermindering van de calorie-inname met behoud van voldoende voeding, verbetert de glucosetolerantie en de insulinegevoeligheid en verlengt de levensduur . Aangezien wordt aangenomen dat rapamycine een hongermimeticum is, is de rol ervan gesuggereerd bij het omkeren van insulineresistentie. De acute behandeling met rapamycine (eenmalige injectie) verhoogt de insulinegevoeligheid en de glucose-opname . Bij gezonde vrijwilligers doet een eenmalige dosis rapamycine als voorbehandeling de door nutriënten geïnduceerde insulineresistentie teniet . In tegenstelling tot de resultaten van een acute of intermitterende rapamycinebehandeling schaadt de chronische behandeling met rapamycine de glucosehomeostase. Paradoxaal genoeg leidt chronische behandeling met rapamycine tot glucose-intolerantie bij zowel mens als dier. Hoewel chronische rapamycinebehandeling het vetgehalte verlaagt, bevordert het ook insulineresistentie, glucose-intolerantie en gluconeogenese in de lever. Ondanks de verbeterde insulinesignalering in de lever van met rapamycine behandelde ratten, die het gevolg is van de blokkade van de mTOR/S6K1 negatieve terugkoppelingslus, versterkt de inductie van de gluconeogene route in de lever de glucose-intolerantie. Hoewel wit vetweefsel en skeletspieren normaal glucose opnemen in reactie op continue insulinestimulatie tijdens de chronische rapamycinebehandeling, levert leverinsulineresistentie een belangrijke bijdrage aan de verminderde glucosehomeostase. Aangetoond is dat de insuline-gemedieerde onderdrukking van levergluconeogenese direct gemedieerd wordt door rapamycine-geïnduceerde mTORC2-verstoring. Afgezien van de mTORC2 remming draagt de chronische rapamycine behandeling bij tot insulineresistentie, door het onvermogen om vetzuur β-oxidatie en ketogenese te activeren, wat leidt tot een onevenwicht in het lipidenmetabolisme . Bovendien leidt een langdurige behandeling met rapamycine tot een verminderde levensvatbaarheid van de β-cellen en een verminderde insulinesecretie, waarschijnlijk via de remming van mTORC2 . Deze verhoogde β-celtoxiciteit veroorzaakt door de chronische behandeling met mTOR-remmers zou een brug kunnen zijn die leidt tot de ontwikkeling van een nieuw begin van diabetes mellitus na transplantaties van vaste organen, waardoor de noodzaak ontstaat van de ontwikkeling van strategieën om dit nadelige effect te vermijden.

5. The Role of Metformin in the Reversal of Insulin Resistance Induced by mTOR Inhibitors

De klinische betekenis van insulineresistentie is geassocieerd met coronaire hartziekte en ischemische beroerte. Metformine, een op grote schaal voorgeschreven antidiabetes geneesmiddel, is een biguanide en vertegenwoordigt de eerste lijn van de behandeling voor type II diabetes mellitus. Het vermindert niet alleen hyperglykemie, hoofdzakelijk door het verlagen van de levergluconeogenese, maar verhoogt ook de insulinegevoeligheid en verlaagt het bloedlipidengehalte. Naast de behandeling van diabetes mellitus type II heeft metformine echter ook zijn heilzame werking bewezen bij verouderingsgerelateerde ziekten zoals kanker en hart- en vaatziekten. Bij al deze verouderingsgerelateerde aandoeningen heeft metformine effecten bereikt die vergelijkbaar zijn met de effecten van rapamycinetherapie. Verschillende epidemiologische studies hebben bevestigd dat de behandeling van diabetes type II met metformine geassocieerd was met een verminderde kankerincidentie en kankergerelateerde sterfte . Verschillende dierlijke experimentele modellen hebben eveneens variërende antikanker- en prolongeffecten aangetoond, afhankelijk van de dosering, het geslacht en de leeftijd bij aanvang van de behandeling met metformine.

De moleculaire mechanismen van metformine worden slechts gedeeltelijk begrepen. De meervoudige werkingsmechanismen zijn bestudeerd en suggereren remming van de mitochondriale ademhalingsketen (complex I) als de primaire werkingswijze. . Als gevolg hiervan activeert een daling van de cellulaire energiestatus met een verhoogde cellulaire AMP : ATP ratio AMP-activated protein kinase (AMPK), dat de mTORC1 signalering in de lever remt, de primaire plaats van metformine werking, met verschillende downstream effecten . Bij een lagere dosering vereist metformine AMPK en het TSC om mTORC1 te remmen, terwijl bij een hogere dosering dit effect AMPK- en TSC-onafhankelijk is . Hoe dan ook, metformine vermindert de hepatische eiwitsynthese via een mechanisme dat een remmend effect heeft op mTORC1. Door de fosforylering van GLUT4 enhancer factor te induceren, verhoogt metformine de perifere glucose-opname, waardoor de insulinegevoeligheid toeneemt. Bovendien vermindert metformine een door insuline geïnduceerde onderdrukking van vetzuuroxidatie. Dit effect lijkt toe te schrijven aan een stimulering van AMPK en de verlaging van het malonyl-CoA-gehalte in de spieren.

Al deze metabole effecten zijn vrijwel identiek aan de effecten van honger, dat wil zeggen, dieetbeperking. Aangetoond is dat metformine behandelde muizen een transcriptioneel profiel hadden dat leek op muizen die een dieetrestrictie ondergingen. Hoewel zowel rapamycine als dieetrestrictie lipogenese remmen en lipolyse activeren met als gevolg verhoogde serumniveaus van niet-veresterde vetzuren, activeert rapamycine, in tegenstelling tot dieetrestrictie, niet de β-oxidatie . Aangezien de twee voornaamste kenmerken van de door rapamycine veroorzaakte stofwisselingsstoornis de stimulering van de gluconeogenese in de lever en de afname van de β-oxidatie zijn, wordt metformine als mogelijke oplossing opgelegd. Aangezien een verminderde vetzuuroxidatie geassocieerd is met de ontwikkeling van insulineresistentie, zou de metformine-geïnduceerde vetzuuroxidatie kunnen bijdragen tot de verhoging van de insulinegevoeligheid. De toevoeging van metformine aan een chronische behandeling met rapamycine kan een therapeutische benadering bieden voor de behandeling van insulineresistentie en dyslipidemie. In de meeste literatuur wordt het gecombineerde gebruik van metformine en rapamycine besproken met het oog op de behandeling van veroudering en verouderingsgerelateerde ziekten. Een andere mogelijkheid die wordt gesuggereerd voor preventie, dat wil zeggen de behandeling van stofwisselingsstoornissen, is een intermitterende toepassing van rapamycine, rekening houdend met het feit dat na het staken van de rapamycinetherapie insulineresistentie en glucose-intolerantie omkeerbaar zijn. Het is duidelijk dat deze aanpak niet kan worden toegepast bij patiënten die worden behandeld met immunosuppressieve therapie om afstoting van transplantaten te voorkomen of bij patiënten die mTOR-remmers innemen als antikankerbehandeling, waarbij de therapie met mTOR-remmers continu moet zijn.

De tot dusver uitgevoerde studie gaf een overzicht van de effecten van rapamycine op mTORC1 en mTORC2, en wees erop dat een langdurige behandeling met rapamycine naast mTORC1 ook mTORC2 ontregelt, waardoor β-celtoxiciteit en insulineresistentie worden veroorzaakt . Dit effect van mTORC2 remming werd bevestigd in vivo in meerdere weefsels, waaronder de lever, wit vetweefsel, en skeletspier . Gezien de veronderstelling dat de immunosuppressieve effecten van rapamycine voornamelijk via mTORC1 worden gemedieerd, kan men veronderstellen dat de mTORC1-specifieke remmers dezelfde immunosuppressieve effecten zouden bereiken als rapamycine, maar zonder enige mTORC2-gemedieerde toxiciteit. Deze veronderstelling zou kunnen werken wanneer mTOR remmers worden gebruikt als anti-aging therapeutica, omdat mTORC1 remming de gewenste effecten zou bereiken door het vermijden van metabole stoornissen veroorzaakt door mTORC2 remming .

Zou het zo zijn als de mTORC1-specifieke remmers werden gebruikt als immunosuppressieve geneesmiddelen? Het lijkt erop dat belangrijke immunosuppressieve effecten van therapie met mTOR-remmers worden gemedieerd door de remming van zowel mTORC1 als mTORC2. Naast de remming van de T-celproliferatie en de blokkade van de maturatie van dendritische cellen, is een van de kenmerken van de immunoregulerende eigenschappen van mTOR-remmers de ontwikkeling van Tregs waarvan de differentiatie en expansie worden onderdrukt door de activiteit van mTORC2 . Dit betekent dat de specifieke mTORC1 remming in de cellen die behoren tot het immuunsysteem zonder mTORC2 verstoring kan leiden tot een onvoldoende immunosuppressie.

Er zijn enige aanwijzingen dat andere rapalogs, zoals everolimus en temsirolimus, een lagere mate van mTORC2 remming en dus een lagere mate van insulineresistentie bereiken, maar dit moet nog worden bevestigd in andere studies .

Hoewel, de noodzaak van het constante gebruik van mTOR-remmers na transplantaties van vaste organen, zoals niertransplantatie, verhindert het regime van intermitterende toepassing van rapamycine of het gebruik van rapamycine in kleinere doses. In een poging om dit probleem op te lossen, namelijk om insulineresistentie en beginnende diabetes na een niertransplantatie te voorkomen, is de gecombineerde therapie van rapamycine en metformine voorgesteld. Door AMPK in klinisch relevante doses te induceren, remt metformine mTORC1, waardoor de dosis rapamycine en de daarmee gepaard gaande nadelige metabolische effecten kunnen worden verminderd. Als de patiënten met een niertransplantatie , metformine kan worden voorgeschreven voor de behandeling van reeds bestaande type 2 diabetes mellitus of new-onset diabetes mellitus .

6. Conclusie

We proberen aan te tonen dat het gebruik van metformine ook mogelijk is om het ontstaan van diabetes mellitus na een niertransplantatie te voorkomen. Tot nu toe zijn er geen studies uitgevoerd naar de rol van metformine bij het voorkomen van nieuw ontstane diabetes mellitus na een transplantatie. Het toekomstige onderzoek kan resulteren in klinische richtlijnen, die ons in staat stellen om rapalog-gemedieerde nadelige effecten beter tegen te gaan.

Belangenconflicten

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.

Acknowledgments

Dit artikel werd ondersteund door subsidies van het Ministerie van Wetenschap en Technologie van de Republiek Servië (nrs. 175089 en 175097). De auteurs danken ook Hemofarm AD voor bijkomende steun voor de publicatie van dit artikel.