CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Plerixafor is een remmer van de CXCR4 chemokinereceptor en blokkeert de binding van zijn cognate ligand, stromal cell-derived factor-1α (SDF-1α). Het is bekend dat SDF-1α en CXCR4 een rol spelen bij de tracering en homing van menselijke hematopoietische stamcellen (HSC’s) naar het mergcompartiment. Eenmaal in het beenmerg kan stamcel CXCR4 helpen om deze cellen te verankeren in de beenmergmatrix, hetzij rechtstreeks via SDF-1α of via de inductie van andere adhesiemoleculen. Behandeling met plerixafor resulteerde in leukocytose en verhoging van circulerende hematopoietische progenitorcellen bij muizen, honden en mensen. CD34+ cellen gemobiliseerd door plerixafor waren in staat tot engraftment met repopulerend vermogen op lange termijn tot één jaar in hondentransplantatiemodellen.

Pharmacodynamiek

Gegevens over de vouwtoename van het aantal CD34+ cellen in het perifere bloed (cellen/mcL) per aferese-dag werden geëvalueerd in twee placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met NHL en MM (respectievelijk Studie 1 en Studie 2). De vouwtoename van het aantal CD34+ cellen (cellen/mcL) over de periode van 24 uur, beginnend op de dag voorafgaand aan de eerste aferese en eindigend de volgende ochtend vlak voor de eerste aferese, is samengevat in Tabel 3. Tijdens deze periode van 24 uur werd 10 tot 11 uur vóór de aferese een eenmalige dosis Mozobil of placebo toegediend.

Tabel 3: Vouwtoename in perifeer bloed CD34+ celtelling na voorbehandeling met G-CSF en toediening van Plerixafor

Studie	Mozobil en G-CSF		Placebo en G-CSF
	Median	Mean (SD)	Median	Mean (SD)
Study 1	5.0	6.1 (5.4)	1.4	1.9 (1.5)
Studie 2	4.8	6.4 (6.8)	1.7	2.4 (7.3)
2.4 (7.4).3)

In farmacodynamische studies van Mozobil bij gezonde vrijwilligers werd de piekmobilisatie van CD34+ cellen waargenomen tussen 6 en 9 uur na toediening. In farmacodynamische studies van Mozobil in combinatie met G-CSF bij gezonde vrijwilligers werd een aanhoudende verhoging van de CD34+-telling in het perifere bloed waargenomen van 4 tot 18 uur na toediening van plerixafor met een piek CD34+-telling tussen 10 en 14 uur.

QT/QTc-verlenging

Er zijn geen aanwijzingen voor een QT/QTc-verlengend effect van Mozobil in eenmalige doses tot 0,40 mg/kg. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over studie kregen 48 gezonde proefpersonen een eenmalige subcutane dosis plerixafor (0,24 mg/kg en 0,40 mg/kg) en placebo toegediend. De piekconcentraties voor 0,40 mg/kg Mozobil waren ongeveer 1,8-voudig hoger dan de piekconcentraties na de 0,24 mg/kg enkelvoudige subcutane dosis.

Farmacokinetiek

De farmacokinetiek van plerixafor 0,24 mg/kg in enkelvoudige dosis werd geëvalueerd bij patiënten met NHL en MM na voorbehandeling met G-CSF (10 microgram/kg eenmaal daags gedurende 4 opeenvolgende dagen). Plerixafor vertoont een lineaire kinetiek tussen het dosisbereik van 0,04 mg/kg tot 0,24 mg/kg. De farmacokinetiek van plerixafor was vergelijkbaar in klinische studies bij gezonde proefpersonen die plerixafor alleen kregen en NHL- en MM-patiënten die plerixafor kregen in combinatie met G-CSF.

Een farmacokinetische analyse van de populatie omvatte plerixafor-gegevens van 63 proefpersonen (NHL-patiënten, MM-patiënten, proefpersonen met een variërende mate van nierfunctiestoornis en gezonde proefpersonen) die een enkele SC-dosis (0,04 mg/kg tot 0,24 mg/kg) van plerixafor ontvingen. Een dispositiemodel met twee compartimenten en eerste-orde-absorptie en -eliminatie bleek het plerixaforconcentratie-tijdprofiel adequaat te beschrijven. Er werden significante verbanden waargenomen tussen klaring en creatinineklaring (CLCR), alsmede tussen het centrale distributievolume en het lichaamsgewicht. De distributiehalfwaardetijd (t½α) werd geschat op 0,3 uur en de terminale populatiehalfwaardetijd (t½β) bedroeg 5,3 uur bij patiënten met normale nierfunctie.

De farmacokinetische analyse van de populatie toonde aan dat de dosering op basis van mg/kg resulteert in een verhoogde plerixafor-blootstelling (AUC0-24h) met toenemend lichaamsgewicht. Om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van plerixafor na 0,24 mg/kg-gebaseerde en vaste (20 mg) doses te vergelijken, werd een vervolgonderzoek uitgevoerd bij patiënten met NHL (N=61) die werden behandeld met 0,24 mg/kg of 20 mg plerixafor. De studie werd uitgevoerd bij patiënten die 70 kg of minder wogen. De vaste dosis van 20 mg liet een 1,43-voudig hogere blootstelling (AUC0-10h) zien dan de dosis van 0,24 mg/kg (tabel 4). De vaste dosis van 20 mg vertoonde ook een numeriek hoger responspercentage (5,2% op basis van de lokale labgegevens en 11,7% op basis van de centrale labgegevens) bij het bereiken van de doelstelling van ≥5 x 106 CD34+ cellen/kg dan de dosis op basis van mg/kg. De mediane tijd om ≥5 x 106 CD34+ cellen/kg te bereiken was echter 3 dagen voor beide behandelingsgroepen, en het veiligheidsprofiel tussen de groepen was vergelijkbaar. Op basis van deze resultaten werd door de beoordelaars van de FDA een verdere analyse uitgevoerd en werd een lichaamsgewicht van 83 kg geselecteerd als een geschikt afkappunt om patiënten over te zetten van een vaste dosering naar een dosering op basis van gewicht.

Tabel 4: Systemische blootstelling (AUC0-10h) Vergelijkingen van vaste en op gewicht gebaseerde regimes

Regimes	Geometrisch gemiddelde AUC
Vaste 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Ratio (90% CI)	1,43 (1,32,1.54)

Er is beperkte ervaring met de dosis plerixafor van 0,24 mg/kg bij patiënten die meer dan 160 kg wegen. Daarom mag de dosis niet hoger zijn dan die van een patiënt van 160 kg (d.w.z, 40 mg/dag bij een CLCR groter dan 50 mL/min en 27 mg/dag bij een CLCR kleiner dan of gelijk aan 50 mL/min).

Absorptie

Piekplasmaconcentraties traden op ongeveer 30 tot 60 minuten na een SC-dosis.

Distributie

Plerixafor wordt tot 58% aan humane plasma-eiwitten gebonden. Het schijnbare verdelingsvolume van plerixafor bij de mens is 0,3 L/kg, waaruit blijkt dat plerixafor grotendeels beperkt blijft tot, maar niet beperkt is tot, de extravasculaire vloeistofruimte.

Metabolisme

Het metabolisme van plerixafor werd beoordeeld met in vitro-tests. Plerixafor wordt niet gemetaboliseerd zoals aangetoond in tests met humane levermicrosomen of primaire menselijke hepatocyten en vertoont geen remmende activiteit in vitro tegen de belangrijkste cytochroom P450-enzymen die het geneesmiddel metaboliseren (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4/5). In in vitro studies met menselijke hepatocyten induceert plerixafor geen CYP1A2-, CYP2B6- of CYP3A4-enzymen. Deze bevindingen suggereren dat plerixafor een laag potentieel heeft voor betrokkenheid bij cytochroom P450-afhankelijke geneesmiddel-geneesmiddelinteracties.

Eliminatie

De belangrijkste eliminatieroute van plerixafor is via de urine. Na een dosis van 0,24 mg/kg bij gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie werd ongeveer 70% van de dosis in de urine uitgescheiden als het oorspronkelijke geneesmiddel gedurende de eerste 24 uur na toediening. In studies met gezonde proefpersonen en patiënten varieert de terminale halfwaardetijd in plasma tussen 3 en 5 uur. Bij concentraties die vergelijkbaar zijn met wat klinisch wordt gezien, werkte plerixafor niet als substraat of remmer van P-glycoproteïne in een in vitro-studie met MDCKII- en MDCKII-MDR1-celmodellen.

Speciale Populaties

Renale Stoornis

Na een enkele SC-dosis van 0,24 mg/kg was de klaring van plerixafor verminderd bij personen met een variërende mate van nierfunctiestoornis en was positief gecorreleerd met CLCR. De gemiddelde AUC024h van plerixafor bij proefpersonen met lichte (CLCR 51-80 mL/min), matige (CLCR 31-50 mL/min) en ernstige (CLCR <31 mL/min) nierfunctiestoornis was respectievelijk 7%, 32% en 39% hoger dan bij gezonde proefpersonen met normale nierfunctie. Nierinsufficiëntie had geen effect op de Cmax. Een farmacokinetische analyse van de populatie gaf een verhoogde blootstelling (AUC0-24h) aan bij patiënten met matige en ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met patiënten met CLCR >50 mL/min. Deze resultaten ondersteunen een dosisreductie van een derde bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (CLCR ≤50 mL/min) om de blootstelling bij patiënten met normale nierfunctie te evenaren. Uit de farmacokinetische analyse van de populatie bleek dat de dosering op basis van mg/kg resulteert in een verhoogde blootstelling aan plerixafor (AUC0-24h) met toenemend lichaamsgewicht; daarom mag bij een CLCR van ≤50 mL/min de dosis niet hoger zijn dan 27 mg/dag.

Omdat plerixafor voornamelijk door de nieren wordt geëlimineerd, kan gelijktijdige toediening van plerixafor met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve tubulaire secretie, de serumconcentraties van plerixafor of het gelijktijdig toegediende geneesmiddel verhogen. De effecten van gelijktijdige toediening van plerixafor met andere geneesmiddelen die renaal worden geëlimineerd of waarvan bekend is dat ze de nierfunctie beïnvloeden, zijn niet beoordeeld.

Ras

Klinische gegevens tonen een vergelijkbare farmacokinetiek van plerixafor voor Kaukasiërs en Afro-Amerikanen, en het effect van andere raciale/etnische groepen is niet bestudeerd.

Geslacht

Klinische gegevens tonen geen effect van geslacht op de farmacokinetiek van plerixafor.

Leeftijd

Klinische gegevens tonen geen effect van leeftijd op de farmacokinetiek van plerixafor.

Klinische studies

De werkzaamheid en veiligheid van Mozobil in combinatie met G-CSF bij non-Hodgkin-lymfoom (NHL) Studie AMD 3100-3101 (aangeduid als studie 1) (NCT00103610) en multipel myeloom (MM) Studie AMD 3100-3102 (aangeduid als studie 2) (NCT00103662) werden beoordeeld in twee placebogecontroleerde studies (Studie 1 en 2). Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Mozobil 0,24 mg/kg ofwel placebo te krijgen op elke avond voorafgaand aan de aferese. Patiënten kregen dagelijks een ochtenddosis G-CSF van 10 microgram/kg gedurende 4 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Mozobil of placebo en op elke ochtend voorafgaand aan de aferese. Tweehonderdachtennegentig (298) NHL-patiënten werden geïncludeerd in de primaire werkzaamheidsanalyses voor Studie 1. De gemiddelde leeftijd was 55 jaar (range 29-75) en 58 jaar (range 22-75) in respectievelijk de Mozobil- en de placebogroep, en 93% van de proefpersonen was Kaukasisch. In studie 2 werden 302 patiënten met MM geïncludeerd in de primaire werkzaamheidsanalyses. De gemiddelde leeftijd (58 jaar) en leeftijdsrange (28-75) waren vergelijkbaar in de Mozobil- en placebogroepen, en 81% van de proefpersonen was Kaukasisch.

In studie 1 verzamelde 59% van de NHL-patiënten die werden gemobiliseerd met Mozobil en G-CSF ≥5 x 106 CD34+ cellen/kg uit het perifere bloed in vier of minder aferese-sessies, vergeleken met 20% van de patiënten die werden gemobiliseerd met placebo en G-CSF (p <0,001). Andere CD34+ celmobilisatie-uitkomsten toonden vergelijkbare bevindingen (Tabel 5).

Tabel 5: Resultaten van studie 1 -CD34+ celmobilisatie in NHL-patiënten

Het mediane aantal dagen om ≥5 x 106 CD34+ cellen/kg te bereiken was 3 dagen voor de Mozobil-groep en niet evalueerbaar voor de placebogroep. Tabel 6 presenteert het aandeel patiënten dat ≥5 x 106 CD34+ cellen/kg bereikte per aferesedag.

Tabel 6: Study 1 Efficacy Results – Proportion of Patients Who Achieved ≥5 x 106 CD34+ cells/kg by Apheresis Day in NHL Patients

In Study 2 verzamelde 72% van de MM-patiënten die werden gemobiliseerd met Mozobil en G-CSF ≥6 x 106 CD34+ cells/kg uit het perifere bloed in twee of minder aferese sessies, vergeleken met 34% van de patiënten die werden gemobiliseerd met placebo en G-CSF (p <0.001). Andere CD34+ celmobilisatie-uitkomsten toonden vergelijkbare bevindingen (Tabel 7).

Tabel 7: Resultaten van studie 2 – CD34+ celmobilisatie bij multipel myeloompatiënten

Het mediane aantal dagen om ≥6 x 106 CD34+ cellen/kg te bereiken was 1 dag voor de Mozobil-groep en 4 dagen voor de placebogroep. Tabel 8 toont het percentage patiënten dat ≥6 x 106 CD34+ cellen/kg bereikte op de aferesedag.

Tabel 8: Studie 2 – Percentage patiënten dat ≥6 x 106 CD34+ cellen/kg bereikte op de aferesedag bij MM-patiënten

Veel factoren kunnen van invloed zijn op de tijd tot enting en de duurzaamheid van het transplantaat na stamceltransplantatie. Voor getransplanteerde patiënten in de fase 3-studies waren de tijd tot enting van neutrofielen en bloedplaatjes en de duurzaamheid van het transplantaat vergelijkbaar voor alle behandelingsgroepen.