Mitogenen zijn belangrijk in het kankeronderzoek vanwege hun effecten op de celcyclus. Kanker wordt gedeeltelijk gedefinieerd door een gebrek aan, of het falen van, controle in de celcyclus. Dit is meestal een combinatie van twee afwijkingen: ten eerste verliezen kankercellen hun afhankelijkheid van mitogenen. Ten tweede zijn kankercellen resistent tegen anti-mitogenen.
Onafhankelijkheid van mitogenenEdit
In plaats van endogene of externe mitogenen nodig te hebben om de celcyclus voort te zetten, zijn kankercellen in staat om zonder mitogenen te groeien, te overleven en zich te vermenigvuldigen. Kankercellen kunnen hun afhankelijkheid van externe mitogenen via verschillende wegen kwijtraken.
Ten eerste kunnen kankercellen hun eigen mitogenen produceren, een term die autocriene stimulatie wordt genoemd. Dit kan resulteren in een dodelijke positieve terugkoppelingslus – tumorcellen produceren hun eigen mitogenen, die meer tumorcellen stimuleren om zich te vermenigvuldigen, die vervolgens nog meer mitogenen kunnen produceren. Neem bijvoorbeeld een van de vroegst geïdentificeerde oncogenen, p28sis van het simian sarcoma virus, dat tumorigenese veroorzaakt in het gastdier. Wetenschappers ontdekten dat p28sis een bijna identieke aminozuursequentie heeft als de menselijke, van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF). Bijgevolg zijn tumoren die door het simian sarcoma virus worden gevormd niet langer afhankelijk van de schommelingen van PDGF die de celgroei controleren; in plaats daarvan kunnen zij hun eigen mitogenen produceren in de vorm van p28sis. Met voldoende p28sis activiteit kunnen de cellen zich onbeperkt vermenigvuldigen, resulterend in kanker.
Ten tweede kunnen kankercellen gemuteerde cel-oppervlakte receptoren hebben voor mitogenen. Het proteïnekinasedomein van mitogene receptoren is in kankercellen vaak overgeactiveerd en blijft zelfs aanstaan bij afwezigheid van externe mitogenen. Bovendien worden sommige kankers geassocieerd met een overproductie van mitogene receptoren op het celoppervlak. Door deze mutatie worden cellen gestimuleerd om te delen door abnormaal lage niveaus van mitogenen. Een voorbeeld hiervan is HER2, een receptor tyrosinekinase dat reageert op het mitogeen EGF. Overexpressie van HER2 komt in 15-30% van de borstkankers voor, waardoor de celcyclus zelfs bij extreem lage concentraties EGF kan voortgaan. De overexpressie van kinase-activiteit in deze cellen helpt bij hun proliferatie. Deze kankers staan bekend als hormoon-afhankelijke borstkankers, omdat de kinase-activering in deze kankers verband houdt met de blootstelling aan zowel groeifactoren als aan estradiol.
Ten derde zijn downstream-effectoren van mitogene signalering vaak gemuteerd in kankercellen. Een belangrijke mitogene signaleringsroute bij de mens is de Ras-Raf-MAPK-route. Mitogene signalering activeert normaal Ras, een GTPase, dat vervolgens de rest van de MAPK pathway activeert, waardoor uiteindelijk eiwitten tot expressie komen die de celcyclus progressie stimuleren. Waarschijnlijk hebben de meeste, zo niet alle, vormen van kanker een mutatie in de Ras-Raf-MAPK keten, meestal in Ras. Deze mutaties maken het mogelijk dat de route constitutief geactiveerd wordt, ongeacht de aanwezigheid van mitogenen.
Resistentie tegen anti-mitogenenEdit
Celproliferatie wordt vaak gereguleerd door niet alleen externe mitogenen, maar ook door anti-mitogenen, die de voortgang van de celcyclus voorbij G1 remmen. In normale cellen zijn antimitogeensignalen het gevolg van DNA-beschadiging, waardoor de cellen zich niet kunnen repliceren en delen. Tumorcellen die resistent zijn tegen antimitogenen laten de celcyclus doorgaan, terwijl deze door een of ander antimitogeen mechanisme zou moeten worden verhinderd. Deze resistentie tegen antimitogenen kan gewoon het gevolg zijn van overstimulatie door positieve mitogenen. In andere gevallen bezitten tumorcellen verlies van functie-mutaties in een deel van de antimitogene pathway. Neem bijvoorbeeld het bekende antimitogen, transformerende groeifactor (TGF-𝝱). TGF-𝝱 bindt zich aan receptoren op de celoppervlakken en activeert de regulerende proteïnen van het Smad-gen. Smad-eiwitten veroorzaken vervolgens een toename van p15, dat cycline D1 remt en de voortgang van de celcyclus verhindert. In veel kankers is er een verlies van functie mutatie in de Smad eiwitten, waardoor de hele anti-mitogene pathway teniet wordt gedaan.
Meerdere mutaties nodigEdit
Er zijn niet slechts één, maar meerdere mitogene mutaties nodig om kanker te laten voortwoekeren. In het algemeen zijn meerdere mutaties in verschillende subsystemen (een oncogen en een tumoronderdrukkend gen) het meest effectief bij het veroorzaken van kanker. Bijvoorbeeld, een mutatie die het oncogen Ras hyperactiveert en een andere die de tumoronderdrukker pRb inactiveert, is veel tumorigener dan één van beide eiwitten alleen.Tumorcellen zijn ook resistent tegen de hyperproliferatie-stressrespons. Normale cellen hebben apoptotische eiwitten die reageren op een overstimulatie van mitogene signaalwegen door celdood of senescentie in gang te zetten. Dit voorkomt over het algemeen het ontstaan van kanker door een enkele oncogene mutatie. In tumorcellen is er meestal een andere mutatie die ook apoptotische eiwitten remt, waardoor de hyperproliferatie-stress-respons onderdrukt wordt.