CLINICAL PHARMACOLOGY

Endogene oestrogenen zijn grotendeels verantwoordelijk voor de ontwikkeling en instandhouding van het vrouwelijk voortplantingssysteem en secundaire geslachtskenmerken. Hoewel circulerende oestrogenen bestaan in een dynamisch evenwicht van metabolische omzettingen, is oestradiol het belangrijkste intracellulaire menselijke oestrogeen en is aanzienlijk krachtiger dan zijn metabolieten, oestron en oestriol, op receptorniveau.

De primaire bron van oestrogeen bij normaal fietsende volwassen vrouwen is de ovariële follikel, die dagelijks 70 tot 500 mcg oestradiol afscheidt, afhankelijk van de fase van de menstruele cyclus. Na de menopauze wordt het meeste endogene oestrogeen geproduceerd door omzetting van androsteendion, afgescheiden door de bijnierschors, in oestron door perifere weefsels. Oestron en de met sulfaat geconjugeerde vorm, oestronsulfaat, zijn dus de meest voorkomende circulerende oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen.

Oestrogenen werken door binding aan kernreceptoren in oestrogeen-responsieve weefsels. Tot op heden zijn er twee oestrogeenreceptoren geïdentificeerd. Deze variëren in verhouding van weefsel tot weefsel.

Circulerende oestrogenen moduleren de hypofyse secretie van de gonadotrofinen, luteïniserend hormoon (LH), en follikel-stimulerend hormoon (FSH) via een negatief feedback mechanisme. Oestrogenen werken om de verhoogde niveaus van deze hormonen, die bij postmenopauzale vrouwen worden waargenomen, te verlagen.

Progestinverbindingen bevorderen de celdifferentiatie en gaan over het algemeen de werking van oestrogenen tegen door het niveau van de oestrogeenreceptor te verlagen, het lokale metabolisme van oestrogenen tot minder actieve metabolieten te verhogen, of genproducten te induceren die de cellulaire reacties op oestrogeen afzwakken. Progestativa oefenen hun werking in doelcellen uit door zich te binden aan specifieke progesteronreceptoren die in wisselwerking staan met progesteronresponselementen in doelgenen. Progesteronreceptoren zijn geïdentificeerd in het vrouwelijke voortplantingskanaal, de borst, de hypofyse, de hypothalamus en het centrale zenuwstelsel. Progestins veroorzaken vergelijkbare endometriale veranderingen als die van het natuurlijk voorkomende hormoon progesteron.

Pharmacokinetiek

Absorptie

Estradiol wordt goed geabsorbeerd door het maagdarmkanaal. Na orale toediening van oestradiol en norethindroneacetatetabletten worden de plasma-oestradiolconcentraties langzaam binnen 5 tot 8 uur bereikt.Bij orale toediening wordt oestradiol uitgebreid gemetaboliseerd (first-pass effect) toestronensulfaat, met kleinere hoeveelheden van andere geconjugeerde en niet-geconjugeerde oestrogenen. Na orale toediening wordt norethindroneacetaat snel geabsorbeerd en omgezet in norethindrone. Het ondergaat een first-pass metabolisme in de lever en andere darmorganen, en bereikt een piekplasmaconcentratie binnen 0,5 tot 1,5 uur na de toediening van estradiol- en norethindroneacetaattabletten. De orale biologische beschikbaarheid van estradiol en norethindron na toediening van estradiol en norethindronacetaat 1 mg/0,5 mg bedraagt in vergelijking met een orale combinatieoplossing respectievelijk 53% en 100%.Toediening van estradiol en norethindronacetaat 1 mg/0,5 mg met voedsel veranderde de biologische beschikbaarheid van estradiol niet, hoewel voor norethindron verhogingen van de AUC0-72 van19% en verlagingen van de Cmax van 36% werden gezien.

De farmacokinetische parameters van oestradiol (E2), oestron (E1) en norethindrone (NET) na orale toediening van 1 oestradiol- en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg of 2 oestradiol- en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg tablet(ten) aan gezonde postmenopauzale vrouwen zijn samengevat in tabel 1.

TABEL 1: FARMACOKINETISCHE PARAMETERS NA TOEDIENING VAN 1 TABLET OESTRADIOL EN NORETHINDRONEACETAAT 1 MG/0,5 MG OF 2 TABLETTEN OESTRADIOL EN NORETHINDRONEACETAAT 0.5 MG/0.1 MG BIJ GEZONDE POSTMENOPAUSALE VROUWEN

	1 x Estradiol en Norethindrone Acetaat 1 mg/0.5 mg (n=24) Mean* (%CV)†	2 x Estradiol en Norethindrone Acetaat 0,5 mg/0.1 mg (n=24) Mean* (%CV)†
Estradiol‡ (E2)
AUC0-t (pg/mL*h)	766.5 (48)	697,3 (53)
Cmax (pg/mL)	26.8 (36)	26,5 (37)
tmax (h): mediaan (interval)	6,0 (0,5-16,0)	6,5 (0,5-16.0)
t½(h)§	14.0¶(29)	14.5# (27)
Estrone‡ (E1)
AUC0-t (pg/mL*h)	4469.1 (48)	4506,4 (44)
Cmax (pg/mL)	195,5 (37)	199,5 (30)
tmax (h): mediaan (range)	6.02 (1,0-9,0)	6,0 (2,0-9,0)
t½ (h)§	10,7 (44)Þ	11.8 (25)Þ
Norethindrone (NET)
AUC0-t (pg/mL*h)	21043 (41)	8407 (43)
Cmax (pg/mL)	5249.5 (47)	2375,4 (41)
tmax (h) : mediaan (interval)	0,7 (0,7-1,25)	0,8 (0,7-1,3)
t½ (h)	9,8 (32)β	11.4 (36)a
AUC = oppervlakte onder de curve, 0 – laatste kwantificeerbare monster,C = maximale plasmaconcentratie, t = tijd bij maximale plasmaconcentratie, t ½= halfwaardetijd * geometrisch gemiddelde †geometrische % variatiecoëfficiënt ‡basislijn niet-gecorrigeerde gegevens §basislijn niet-gecorrigeerde gegevens ¶n=18 #n=16 Þn=13 βn=22 an=21

Na continue toediening van eenmaal-dagelijkse toediening van oestradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0.5 mg bereikten de serumspiegels van oestradiol, oestron en norethindrone binnen twee weken een stationaire toestand met een accumulatie van 33 tot 47% boven de niveaus na toediening van één dosis.Ongecorrigeerde circulatieniveaus van E2, E1 en NET tijdens de behandeling met oestradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg bij stationaire toestand (dosering op tijdstip 0) worden gegeven in de figuren 1a en 1b.

Figuur 1a: Estradiol- en Estrone-niveaus bij constante toestand tijdens continue dosering met Estradiol- en Norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg (n=24 )

Estradiol- en Estrone-niveaus bij constante toestand tijdens continue dosering met Estradiol- en Norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg – IllustratieEstradiol- en Estrone-niveaus bij constante toestand tijdens continue dosering met Estradiol- en Norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg.5 mg – Illustratie

Figuur 1b : Norethindrone-spiegels in stationaire toestand tijdens continue toediening van Estradiol en Norethindrone Acetate 1 mg /0.5 mg(n=24 )

Distributie

De distributie van exogene oestrogenen is vergelijkbaar met die van endogene oestrogenen. Oestrogenen zijn wijdverspreid in het lichaam en worden over het algemeen in hogere concentraties aangetroffen in de geslachtshormoon-doelorganen.Estradiol circuleert in het bloed gebonden aan geslachtshormoon-bindend globuline (SHBG)(37%) en aan albumine (61%), terwijl slechts ongeveer 1 tot 2% ongebonden is.Norethindrone bindt zich ook in vergelijkbare mate aan SHBG (36%) en aan albumine (61%).

Metabolisme

Estradiol

Exogene oestrogenen worden op dezelfde manier gemetaboliseerd als endogene oestrogenen. Circulerende oestrogenen bestaan in een dynamisch evenwicht van metabole omzettingen. Deze omzettingen vinden hoofdzakelijk plaats in de lever. Estradiol wordt reversibel omgezet in estron, en beide kunnen worden omgezet in estriol, dat de belangrijkste metaboliet in de urine is. Oestrogenen ondergaan ook enterohepatische recirculatie via sulfaat- en glucuronideconjugatie in de lever, biliaire secretie van conjugaten in de darm, en hydrolyse in de darm gevolgd door reabsorptie. Bij postmenopauzale vrouwen bestaat een aanzienlijk deel van de circulerende oestrogenen als sulfaatconjugaten, vooral estronesulfaat, dat als circulerend reservoir dient voor de vorming van meer actieve oestrogenen.

Norethindrone Acetate

De belangrijkste metabolieten van norethindrone zijnisomeren van 5α- dihydro-norethindrone en tetrahydro-norethindrone, die voornamelijk in de urine worden uitgescheiden als sulfaat- of glucuronideconjugaten.

Uitscheiding

Estradiol, estrone en estriol worden samen met glucuronide- en sulfaatconjugaten in de urine uitgescheiden. De halfwaardetijd van oestradiol na eenmalige toediening van oestradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg is 12 tot 14 uur. De terminale halfwaardetijd van norethindrone is ongeveer 8 tot 11 uur.

Speciale bevolkingsgroepen

Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd bij speciale bevolkingsgroepen, waaronder patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.

Gedragsinteracties

Toediening van oestradiol met norethindroneacetaat heeft geen duidelijke invloed op de farmacokinetiek van norethindrone opgeleverd.Evenzo werd geen relevante interactie van norethindrone op de farmacokinetiek van estradiol gevonden binnen het onderzochte NETA-doseringsbereik in een onderzoek met één dosis.

In vitro- en in vivo-onderzoeken hebben aangetoond dat oestrogenen gedeeltelijk worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).Derhalve kunnen induceerders of remmers van CYP3A4 het metabolisme van oestrogeengeneesmiddelen beïnvloeden. Inductoren van CYP3A4 zoals sint-janskruidpreparaten (Hypericumperforatum), fenobarbital, carbamazepine en rifampine kunnen de plasmaconcentraties van oestrogenen verlagen, hetgeen mogelijk leidt tot een afname van de therapeutische werking en/of veranderingen in het bloedingsprofiel van de baarmoeder. Inhibitoren van CYP3A4 zoals erytromycine, claritromycine, ketoconazol, itraconazol, ritonavir en grapefruitsap kunnen de plasmaconcentraties van oestrogenen verhogen en bijwerkingen veroorzaken.

Klinische studies

Effecten op vasomotorische symptomen

In een 12 weken durend gerandomiseerd klinisch onderzoek met 92 proefpersonen werd estradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg vergeleken met 1 mg oestradiol en met placebo. Het gemiddelde aantal en de intensiteit van de opvliegers verminderden aanzienlijk vanaf de basislijn tot week 4 en 12 in zowel de estradiol- en norethindroneacetaatgroep 1 mg/0,5 mg als de 1 mg estradiolgroep in vergelijking met placebo (zie figuur 2).

Figuur 2 : Mean Weekly Number of Moderate and SevereHot Flushes in a 12-Week Study

In een studie uitgevoerd in Europa werden in totaal 577 postmenopauzale vrouwen willekeurig toegewezen aan hetzij oestradiol en norethindrone acetaat 0.5 mg/0,1 mg, 0,5 mg E2/0,25 mg NETA, of placebo gedurende 24 weken behandeling. Het gemiddelde aantal en de ernst van de opvliegers waren significant verminderd op week 4 en week 12 in de estradiol- en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg (zie figuur 3) en 0,5 mg E2/0,25 mg NETA-groepen in vergelijking met placebo.

Figuur 3: Gemiddeld aantal gematigde tot ernstige opvliegers voor de weken 0 tot en met 12

Effecten op het baarmoederslijmvlies

Estradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0.5 mg verminderden de incidentie van oestrogeen-geïnduceerde endometriumhyperplasie na 1 jaar in een gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek. Aan dit onderzoek namen 1.176 proefpersonen deel die werden gerandomiseerd naar een van de volgende 4 groepen: 1 mg oestradiol zonder tegengif (n=296), 1 mg E2 + 0,1 mg NETA (n=294), 1 mg E2 + 0,25 mg NETA (n=291), en oestradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg (n=295). Aan het eind van de studie waren er voor 988 proefpersonen resultaten van endometriale biopsie beschikbaar. De resultaten van de 1 mg oestradiol-onopgeloste arm vergeleken met oestradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg worden weergegeven in tabel 2.

TABEL 2 : INCIDENTIE VAN ENDOMETRIALE HYPERPLASIE MET ONOPGEPOSEERD ESTRADIOL EN ESTRADIOL EN NORETHINDRONE ACETAAT 1 MG/0.5 MG IN EEN STUDIE VAN 12 MAANDEN

	1 mg E2 (n=296	Estradiol en Norethindrone Acetaat 1 mg E2/0.50mg NETA (n=295)	1 mg E2/0,25 mg NETA (n=291)	1 mg E2/0,1 mg NETA (n=294)
Nr. proefpersonen met histologische evaluatie aan het eind van de studie	247	241	251	249
Nr. (%) van proefpersonen met endometriumhyperplasie aan het eind van de studie	36 (14,6%)	1 (0.4%)	1 (0,4%)	2 (0,8%)

Effects On Uterine Bleeding Or Spotting

Tijdens de eerste maanden van de therapie traden onregelmatige bloedingen of spotting op bij de behandeling met estradiol en norethindrone acetaat 1 mg/0,5 mgt. De bloedingen namen echter in de loop van de tijd af en na 12 maanden behandeling met oestradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg was ongeveer 86% van de vrouwen amenorroïsch (zie figuur 4).

Figuur 4 : Patiënten behandeld met oestradiol en norethindroneacetaat 1 mg /0.5 mg met cumulatieve amenorroe na verloop van tijdPercentage vrouwen zonder bloeding of spotting bij elke cyclus gedurende cyclus 13 Intentto Treat-populatie, LOCF

Noot: Het percentage patiënten dat amenorroïsch was in een bepaalde cyclus en tot en met cyclus 13 wordt getoond. Als gegevens ontbraken, werd de bloedingwaarde van de laatst gerapporteerde dag overgenomen (LOCF).

In het klinische onderzoek met oestradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg was 88% van de vrouwen amenorroïsch na 6 maanden behandeling (zie figuur 5).

Figuur 5 : Patiënten die werden behandeld met oestradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg met een bloeding van 0,5 mg/0,1 mg na 6 maanden behandeling (zie figuur 5).

Figuur 5 : Patiënten die werden behandeld met oestradiol en norethindroneacetaat 0..5 mg /0,1 mg met cumulatieve amenorroe na verloop van tijdPercentage vrouwen zonder bloeding of spotting bij elke cyclus tot cyclus 6, Intentto Treat-populatie, LOCF

Patiënten behandeld met estradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg /0,1 mg met cumulatieve amenorroïdie na verloop van tijd.

Patiënten behandeld met estradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg /0,1 mg met cumulatieve amenorroïdie na verloop van tijd.1 mg met cumulatieve amenorroe in de loop van de tijd Percentage vrouwen zonder bloeding of spotting tijdens elke cyclus tot cyclus 6 – Illustratie

Effecten op de botmineraaldichtheid

De resultaten van twee gerandomiseerde, multicenter, calciumsupplementen (500 tot 1000 mg/dag), placebogecontroleerde, twee jaar durende klinische trials hebben aangetoond dat estradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0.Hoewel oestradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg in deze onderzoeken niet rechtstreeks werden onderzocht, toonde het Amerikaanse onderzoek aan dat toevoeging van NETA aan oestradiolen het effect op de BMD versterkt, zodat de BMD-veranderingen die van een behandeling met oestradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg werden verwacht, ook in het Amerikaanse onderzoek werden bestudeerd.1 mg moet ten minste even hoog zijn als bij 0,5 mg oestradiol. In totaal werden 462 postmenopauzale vrouwen met intacte baarmoeders en BMD-waarden voor de lumbale wervelkolom binnen 2 standaarddeviaties van het gemiddelde bij gezonde jonge vrouwen ingeschreven. In een Amerikaans onderzoek werden 327 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde tijd na de menopauze 2,5 tot 3,1 jaar) met een gemiddelde leeftijd van 53 jaar gerandomiseerd naar 7 groepen (alleen 0,25, 0,5 en 1 mg oestradiol, 1 mg oestradiol met 0,25 mg norethindroneacetaat, 1 mg oestradiol met 0,5 mg norethindroneacetaat, en 2 mg oestradiol met 1 mg norethindroneacetaat, en placebo). In een Europees onderzoek (EU-studie) werden 135 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde tijd na de menopauze 8,4 tot 9,3 jaar) met een gemiddelde leeftijd van 58 jaar gerandomiseerd naar 1 mg oestradiol met 0,25 mg norethindroneacetaat, 1 mg oestradiol met 0,5 mg norethindroneacetaat, en placebo.Ongeveer 58% en 67% van de gerandomiseerde proefpersonen in de twee klinische onderzoeken voltooiden respectievelijk de twee klinische onderzoeken. De BMD werd gemeten met behulp van dual-energy xray absorptiometry (DEXA).

Een samenvatting van de resultaten waarbij estradiol en norethindrone acetaat 1 mg/0,5 mg en estradiol 0,5 mg werden vergeleken met placebo uit de twee preventiestudies, is te vinden in tabel 3.

TABEL 3: PROCENTUELE VERANDERING (GEMIDDELDE ± SD) IN BOTMINERAALDICHTHEID (BMD) VOOR ESTRADIOL EN NORETHINDRONEACETAAT 1 MG/0,5 MG EN 0.5 MG E2(Intent to Treat Analyses is , Last Observation Carried Forward)

	US Trial			EU Trial
	Placebo (n=37)	0.5 mg E2* (n=31)	Estradiol en Norethindrone Acetaat 1 mg/0.5 mg (n=37)	Placebo (n=40)	Estradiol en Norethindrone Acetaat 1 mg/0,5 mg (n=38)
Lumbale wervelkolom	-2.1 ± 2.9	2.3 ± 2.8 †	3.8 ± 3.0†	-0.9 ± 4.0	5.4 ± 4.8†
Femorale hals	-2,3 ± 3,4	0,3 ± 2,9 ‡	1,8 ± 4,1†	-1.0 ± 4.6	0.7 ± 6.1
Femorale trochanter	-2.0 ± 4.3	1.7 ± 4.1 §	3.7 ± 4.3†	0,8 ± 6,9	6,3 ± 7,6 t
US = Verenigde Staten, EU = Europees * Terwijl oestradiol en norethindrone acetaat 0.5 mg/0,1 mg niet rechtstreeks in deze onderzoeken is onderzocht, is uit het Amerikaanse onderzoek gebleken dat toevoeging van NETA aan oestradiol het effect op de BMD versterkt, zodat de BMD-veranderingen die van een behandeling met oestradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg worden verwacht, niet hoger mogen uitvallen dan de BMD-veranderingen die van een behandeling met oestradiol en norethindroneacetaat 0,1 mg worden verwacht.5 mg/0,1 mg ten minste even groot moeten zijn als die welke zijn waargenomen met oestradiol 0,5 mg. †Significant (p < 0,001) verschillend van placebo ‡Significant (p < 0,007) verschillend van placebo §Significant (p < 0,002) verschillend van placebo §Significant (p < 0,002) verschillend van placebo .002) verschillend van placebo

Het totale verschil in gemiddelde procentuele verandering in BMD aan de lumbale wervelkolom in de Amerikaanse studie (1000 mg/dag calcium) tussen estradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg en placebo was 5,9% en tussen estradiol0,5 mg en placebo was 4,4%. In het Europese onderzoek (500 mg/dag calcium) was het totale verschil in gemiddelde procentuele verandering in BMD aan de lumbale wervelkolom 6,3%. Estradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg en estradiol 0,5 mg verhoogden ook de BMD aan de femurhals en femorale trochanter in vergelijking met placebo.De toename van de BMD aan de lumbale wervelkolom in de Amerikaanse en Europese klinische onderzoeken met radiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg en estradiol 0,5 mg wordt weergegeven in figuur 6.

Figuur 6 : Procentuele verandering in de botmineraaldichtheid (BMD) ± SEM van de lumbale wervelkolom (L1-L4 ) voor Estradiol en Norethindroneacetaat 1 mg / 0,5 mg en Estradiol 0.5 mg (Intent to Treat Analys is with LastObservation Carried Forward)

† Hoewel estradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg in deze onderzoeken niet rechtstreeks werden bestudeerd, toonde het Amerikaanse onderzoek aan dat toevoeging van NETA aan estradiol het effect op de BMD versterkt, zodat de BMD-veranderingen die van behandeling met estradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg worden verwacht, groter moeten zijn dan de BMD-veranderingen die van behandeling met estradiol en norethindroneacetaat 0,5 mg/0,1 mg worden verwacht.5 mg/0,1 mg ten minste even groot moeten zijn als die welke zijn waargenomen met 0,5 mg oestradiol.

Effect op botomzetting

Estradiol en norethindroneacetaat 1 mg/0,5 mg verminderden de serum- en urinemarkers van botomzetting met een duidelijke daling van de botresorptiemarkers (bijv, urinaire pyridinoline crosslinks type 1 collageen telopeptide, pyridinoline, deoxypyridinoline) en in mindere mate in botvormingsmarkers (bijv. serum osteocalcine, botspecifiek alkalische fosfatase, C-terminaal propetide van type 1 collageen). De onderdrukking van botomzettingsmarkers was duidelijk na 3 maanden en hield aan gedurende de behandelingsperiode van 24 maanden.

Behandeling met 0,5 mg oestradiol verlaagde de biochemische markers van botresorptie (urine pyridinoline, urine deoxypyridinoline)en botvorming (botspecifieke alkalische fosfatase) vergeleken met placebo.Deze dalingen traden op na 6 maanden behandeling, waarna de niveaus gedurende de 24 maanden gehandhaafd bleven.

Women’s Health Initiative Studies

In het kader van de WHI werden in totaal 27.000 overwegend gezonde postmenopauzale vrouwen in twee deelstudies opgenomen om de risico’s en voordelen te beoordelen van hetzij het gebruik van oraal geconjugeerde oestrogenen (CE 0.625 mg per dag) alleen of het gebruik van oraal geconjugeerde oestrogenen (CE 0,625 mg) plus medroxyprogesteronacetaat (MPA 2,5 mg per dag) in vergelijking met placebo bij de preventie van bepaalde chronische ziekten. Het primaire eindpunt was de incidentie van coronaire hartziekten (CHD) (niet-fataal myocardinfarct (MI), “silent MI” en CHD-dood), binnenvasieve borstkanker als het primaire nadelige resultaat dat werd onderzocht. Een “globale index” omvatte het vroegste optreden van CHD, invasieve borstkanker, beroerte, longembolie (PE), endometriumkanker, colorectale kanker, heupfractuur of overlijden door een andere oorzaak. De studie evalueerde niet de effecten van CE ofCE/MPA op menopauzale symptomen.

De oestrogeen-plus-progestine-substudie werd vroegtijdig stopgezet.Volgens de vooraf gedefinieerde stopregel, na een gemiddelde follow-up van 5,2 jaar behandeling, overschreed het verhoogde risico op borstkanker en cardiovasculaire voorvallen de gespecificeerde voordelen opgenomen in de “globale index”. Het absolute verhoogde risico van gebeurtenissen opgenomen in de “globale index” was 19 per 10.000 vrouwenjaren (RR 1,15, 95% nCI 1,03-1,28).

Voor de uitkomsten opgenomen in de WHI “globale index,” die statistische significantie bereikten na 5,6 jaar follow-up, was het absolute verhoogde risico van borstkanker en cardiovasculaire gebeurtenissen hoger dan de gespecificeerde voordelen opgenomen in de “globale index”.6 jaar follow-up, waren de absolute extra risico’s per 10.000 vrouwenjaren in de groep behandeld met CE/MPA zes CHD-incidenten, zeven beroertes, tien PE’s en acht invasieve borstkankers meer, terwijl de absolute risicoverminderingen per 10.000 vrouwenjaren zeven colorectale kankers en vijf heupfracturen minder waren. (Zie KADERWAARSCHUWINGEN, WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN.)

Resultaten van het oestrogeen-plus-progestine deelonderzoek, waaraan 16.608 vrouwen deelnamen (gemiddelde leeftijd 63 jaar, range 50 tot 79; 83,9% blank,6.8% Zwart, 5,4% Spaanstalig, 3,9% Anders) zijn weergegeven in Tabel 4 hieronder:

TABEL 4 : RELATIEF EN ABSOLUUT RISICO GEZIEN IN HET SUB-ONDERZOEK Oestrogeen-plus-PROGESTINE VAN WIE BIJ EEN GEMIDDELD VAN 5.6 JAAR*

Event	Relatief risico CE/MPA vs. Placebo (95% nCI†)	CE/MPA n = 8,506	Placebo n = 8,102
		Absoluut risico per 10,000 vrouwen-jaar
CHD voorvallen	1.24 (1,00-1,54)	39	33
Niet-fataal MI	1,28 (1,00-1.63)	31	25
CHD overlijden	1.10 (0.70-1.75)	8	8
Alle beroerten	1.10 (0.70-1.75)	8	8
Alle beroerten	1.10 (1.02-1.68).31 (1,02-1,68)	31	24
Ischemische beroerte	1,44 (1.09-1,90)	26	18
Diepe veneuze trombose	1,95 (1,43-2.67)	26	13
Pulmonale embolie	2,13 (1,45-3,11)	18	8
Invasieve borstkanker‡	1.24 (1,01-1,54)	41	33
Invasieve colorectale kanker	0.56 (0,38-0,81)	9	16
Endometriumkanker	0,81 (0,48-1.36)	6	7
Baarmoederhalskanker	1,44 (0,47-4,42)	2	1
Heupfractuur	0,67 (0,47-0. 96)	0,67 (0,47-0.96)	11	16
Vertebrale breuken	0,65 (0,46-0,92)	11	17
Breuken onderarm/pols	0.71 (0.59-0.85)	44	62
Totaal aantal fracturen	0.76 (0.69-0.83)	152	199
*Resultaten zijn gebaseerd op centraal beoordeelde gegevens.Gegevens over sterfte maakten geen deel uit van de beoordeelde gegevens; gegevens na 5,2 jaar follow-up toonden echter geen verschil aan tussen de groepen wat betreft sterfte door alle oorzaken(RR 0,98, 95% nCI 0,82-1,18). †Nominale betrouwbaarheidsintervallen niet gecorrigeerd voor meervoudige looks en meervoudige vergelijkingen. ‡Inclusief metastatische en niet-metastatische borstkanker, met uitzondering van insitu borstkanker.

De oestrogeen-alleen-substudie werd ook vroegtijdig gestopt omdat een verhoogd risico op beroerte werd waargenomen, en er werd geoordeeld dat er geen verdere informatie zou worden verkregen over de risico’s en voordelen van oestrogeen-alleen op vooraf bepaalde primaire eindpunten. De resultaten van het subonderzoek met alleen oestrogeen, waaraan 10.739 vrouwen deelnamen (gemiddelde leeftijd 63 jaar, range 50 tot 79; 75,3% blank, 15,1% zwart, 6,1% Hispanic, 3,6% overig), na een gemiddelde follow-up van 6,8 jaar, worden gepresenteerd in Tabel 5 hieronder.

TABEL 5 : RELATIEF EN ABSOLUUT RISICO GEZIEN IN DEESTROGEN-ALLEEN SUBSTUDIE VAN DE WHI*

Gebeurtenis	Relatief risico CE vs.Placebo (95% nCI* )	CE n = 5,310	Placebo n = 5,429
		Absoluut risico per 10,000 vrouwen-jaar
CHD-gebeurtenissen† Niet-fataal MI† CHD-dood†	0.95 (0.79-1.16)	53	56
	0.91 (0.731.14)	40	43
	1.01 (0,711,43)	16	16
Stroke‡	1.39 (1,101,77)	44	32
Diepe veneuze trombose†,§	1.47 (1,062,06)	23	15
Pulmonale embolie‡	1,37 (0,90-2.07)	14	10
Invasieve borstkanker‡	0.80 (0.621.04)	28	34
Colorectale kanker‡	1.08 (0.751.55)	17	16
Heupfractuur‡	0.61 (0.410.91)	11	17
Vertebrale fracturen‡,§	0,62 (0,420.93)	11	17
Totale fracturen‡,§	0,62 (0,420.93)	11	17
Totale fracturen‡,§	0.70 (0,630,79)	139	195
Dood door andere oorzaken‡,¶	1.08 (0,881.32)	53	50
Overal sterfte‡,§	1.04 (0,881.22)	81	78
Globale index‡,#	1,01 (0,911.12)	192	190
*Nominale betrouwbaarheidsintervallen niet gecorrigeerd voor multiplikaties en meervoudige vergelijkingen. †Resultaten zijn gebaseerd op centraal beoordeelde gegevens voor een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar. ‡Resultaten zijn gebaseerd op een gemiddelde follow-up van 6,8 jaar. §Niet opgenomen in globale index. ¶Alle sterfgevallen, behalve borst- of colorectale kanker, definitief/waarschijnlijk CHD, PEof cerebrovasculaire ziekte. #Een subset van de gebeurtenissen werd gecombineerd in een “globale index,” gedefinieerd als het vroegste optreden van CHD-gebeurtenissen, invasieve borstkanker, beroerte, longembolie, colorectale kanker, heupfractuur, of overlijden door andere oorzaken.

Voor de uitkomsten opgenomen in de “globale index” van de WHI die statistische significantie bereikten, was het absolute verhoogde risico per 10.000 vrouwenjaren in de groep behandeld met oestrogeen-alleen 12 meer beroertes, terwijl de absolute risicovermindering per 10.000 vrouwenjaren zes minder heupfracturen was.Het absolute verhoogde risico van voorvallen opgenomen in de “globale index” was een niet-significante twee voorvallen per 10.000 vrouwenjaren. Er was geen verschil tussen de groepen wat betreft sterfte door alle oorzaken. (Zie KADERWAARSCHUWINGEN, WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN.)

De definitieve beoordeelde resultaten voor CHD-gebeurtenissen van het deelonderzoek met alleen oestrogeen, na een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar, meldden geen totaal verschil voor primaire CHD-gebeurtenissen (niet-fataal MI, stil MI en CHD-dood) bij vrouwen die alleen CE kregen in vergelijking met placebo (zie TABEL 5).

Women’s Health Initiative Memory Study

In de oestrogeen plus progestine Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS)-substudie van de WHI werden 4.532 overwegend gezonde postmenopauzale vrouwen van 65 jaar en ouder (47%, leeftijd 65-69 jaar, 35%, leeftijd 70-74 jaar, 18%, leeftijd 75 jaar en ouder) geïncludeerd om de effecten van CE 0.625 mg plus MPA 2,5 mg per dag op de incidentie van waarschijnlijke dementie (primaire uitkomst) in vergelijking met placebo.

Na een gemiddelde follow-up van vier jaar werd bij 40 vrouwen in de oestrogeen-plus-progestinegroep (45 per 10.000 vrouwenjaren) en 21 in de placebogroep (22 per 10.000 vrouwenjaren) waarschijnlijke dementie gediagnosticeerd. Het relatieve risico van waarschijnlijke dementie in de hormoontherapiegroep was 2,05 (95% CI,1,21-3,48) vergeleken met placebo. Het is onbekend of deze bevindingen ook gelden voor jongere postmenopauzale vrouwen. (Zie KADERWAARSCHUWINGEN, Cardiovasculaire en andere risico’s, WAARSCHUWINGEN, Dementie, en VOORZORGSMAATREGELEN, Geriatrisch gebruik.)

In de WHIMS (oestrogeen-alleen), een deelonderzoek van het WHI-onderzoek, werden 2.947 overwegend gezonde postmenopauzale vrouwen van 65 jaar en ouder (45%, 65-69 jaar, 36%, 70-74 jaar, 19%, 75 jaar en ouder) geïncludeerd om de effecten van geconjugeerde oestrogenen (CE 0,625 mg) op de incidentie van hormoontherapie bij postmenopauzale vrouwen van 65 jaar en ouder te evalueren.625 mg) op de incidentie van waarschijnlijke dementie (primair resultaat) vergeleken met placebo.

Na een gemiddelde follow-up van 5,2 jaar werd bij 28 vrouwen in de oestrogeen-alleengroep (37 per 10.000 vrouwenjaren) en 19 in de placebogroep (25 per 10.000 vrouwenjaren) waarschijnlijke dementie gediagnosticeerd. Het relatieve risico van waarschijnlijke dementie in de oestrogeen-alleengroep was 1,49 (95% CI 0,83- 2,66) vergeleken met placebo.

Wanneer gegevens van de twee populaties werden gepoold zoals gepland in het WHIMS-protocol, was het gerapporteerde totale relatieve risico voor waarschijnlijke dementie 1,76 (95% CI 1,19-2,60). Verschillen tussen de groepen werden duidelijk in het eerste jaar van de behandeling. Het is niet bekend of deze bevindingen ook gelden voor jongere postmenopauzale vrouwen. (Zie KADERWAARSCHUWINGEN, WAARSCHUWINGEN, Dementie, en VOORZORGSMAATREGELEN, Geriatrisch gebruik.)