Jackson’s platencarrière begon naar verluidt met een uitdaging om mee te doen aan een talentenjacht in 1964 in de Harlem nachtclub Smalls Paradise, die ze won. Hoewel ze in 1970 voor het eerst opnam voor MGM Records, vertrok ze al snel en begon een lange samenwerking met het New Yorkse Spring Records. Ze werkte met Raeford Gerald, de producer van het label, en haar eerste single die in 1971 in de hitlijsten verscheen was het bedrieglijk getitelde “A Child of God (It’s Hard to Believe),” dat nummer 22 in de R&B charts bereikte. In 1972 had Jackson haar eerste R&B Top Tien single met de opvolger, “Ask Me What You Want”, die ook de pop Top 30 bereikte, daarna bereikte “My Man, A Sweet Man” nummer 7 R&B en 50 op de UK Singles Chart; alle drie de nummers waren mede geschreven door Jackson. “My Man, A Sweet Man” bestaat uit noordelijke soul net als haar 1976 opname “A House for Sale”. Het volgende jaar bracht haar derde US R&B top tien hit, “It Hurts So Good,” die nr. 3 haalde in de R&B charts en nr. 24 in de US Billboard Hot 100 pop chart. De single was te horen op het gelijknamige album en in de blaxploitation film Cleopatra Jones.

In 1974 bracht ze het album Caught Up uit, dat haar vernieuwende stijl van raunchy gesproken woorden introduceerde. De hoofdact was haar versie van Luther Ingram’s million-seller, “(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right”, waarvoor ze twee Grammy nominaties kreeg. Inmiddels was ze van producer gewisseld om alleen nog met Brad Shapiro te werken, die betrokken was geweest bij “It Hurts So Good” en “Love Doctor”. Werkend in de Muscle Shoals Studio in Alabama met de befaamde Muscle Shoals Rhythm Section, bleef ze daar het meeste van haar materiaal voor Spring opnemen, inclusief het vervolgalbum, Still Caught Up. In de volgende tien jaar had Jackson een reeks succesvolle albums en talrijke binnenkomers in de R&B hitlijsten, de grootste was haar versie in 1977 van Merle Haggard’s country hit “If You’re Not Back in Love By Monday”. Die single werd gevolgd door nog veel meer, waaronder haar versie van het Boney M. nummer, de disco single, “Never Change Lovers in the Middle of The Night.” Deze single piekte op nr. 33 in de Black Singles chart in 1979.

Jackson nam in 1979 een album op met Isaac Hayes genaamd “Royal Rappin’s” en in hetzelfde jaar bracht ze een dubbelalbum uit, “Live And Uncensored”, opgenomen tijdens een concert in Los Angeles venue, The Roxy en “Live and Outrageous” in Atlanta’s Mr. V’s Figure8. Jackson vormde en produceerde ook de groep Facts of Life. Ze hadden een grote hit in 1976 met “Sometimes” (#3 R&B, No. 31 Pop). Jackson zat zonder label toen Spring sloot in 1984, maar in 1986 tekende ze bij Jive Records in een overeenkomst die vier albums opleverde en resulteerde in meer R&B Top Tien hits met “Hot! Wild! Unrestricted! Crazy Love” en “Love Is a Dangerous Game”. In 1985 verscheen ze op een nummer van Elton John, “Act Of War”, dat een Top 40-hit werd in het Verenigd Koninkrijk, maar in de VS niet in de hitparade belandde. In 1991 schreef, produceerde en speelde ze de hoofdrol in het succesvolle theaterstuk Young Man, Older Woman, gebaseerd op haar album met dezelfde titel voor Jive. Op 24 november 1994 was Jackson te zien in de Thanksgiving aflevering Feast or Famine van Martin als Florine. In 2000 was haar stem te horen in “Am I Wrong” van Etienne de Crécy, gesampled van haar optreden in “(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right”.

Jackson is vaak op “worst ever”-lijstjes terechtgekomen voor haar albumhoezen. E.S.P. (Extra Sexual Persuasion) toont Jackson turend in een kristallen bol die haar decolleté accentueert; Back to the S**t! toont Jackson zittend op een toilet waar geïmpliceerd wordt dat ze aan het poepen is.

Jackson runt nu haar eigen platenlabel, Weird Wreckuds. Na een lange onderbreking van het opnemen, bracht ze in 2001 haar album Not For Church Folk uit, dat een terugkeer naar haar stijl markeerde met een Urban hedendaags geluid. Het album bevat de singles “Butt-A-Cize” en “Leave Me Alone”. Het album bevat ook een samenwerking met rapper Da Brat op het nummer “In My Life”. Jackson had 13 jaar lang haar eigen radioshow in Dallas, Texas. Uitzendingen via de afstandsbediening vanuit haar huis in Atlanta, Georgia, Jackson werkte in de middag drive-time van 3-6 pm op KKDA 730 AM, tot 6 januari 2012.

In 2006, vijf van Jackson’s best verkochte albums – Millie Jackson (1972), It Hurts So Good (1973), Caught Up (1974), Still Caught Up (1975), en Feelin’ Bitchy (1977) – werden digitaal geremasterd en uitgebracht op CD met bonus tracks. Alle albums uit Jackson’s Spring Records tijdperk zijn verkrijgbaar bij Ace Records in het Verenigd Koninkrijk. An Imitation of Love werd in 2013 opnieuw op cd uitgebracht door het Funkytowngrooves-label in een geremasterde, uitgebreide editie. Andere albums uitgebracht op de Jive en Ichiban labels blijven uitverkocht, hoewel sommige van die nummers op compilatie-cd’s verschijnen. Op 6 februari 2012 werd de documentaire Unsung – The Story of Mildred ‘Millie’ Jackson uitgezonden op het TV One-netwerk. Jackson trad op in Washington, D.C.’s historische Howard Theatre op 3 augustus 2012, en in B.B. King’s Blues Club in New York op 4 augustus 2012. Op 6 juni 2015 werd Jackson opgenomen in de Official Rhythm & Blues Music Hall of Fame in Clarksdale, Mississippi.