Deficiënte DNA mismatch repair (MMR) resulteert in een sterk mutator fenotype bekend als microsatelliet instabiliteit (MSI), dat een kenmerk is van Lynch syndroom-geassocieerde kankers. MSI wordt gekenmerkt door lengteveranderingen binnen eenvoudige herhaalde sequenties die microsatellieten worden genoemd. Het Lynch-syndroom wordt voornamelijk veroorzaakt door mutaties in de MMR-genen, voornamelijk MLH1 en MSH2, en minder vaak in MSH6, en zelden PMS2, en grote genomische herschikkingen maken 5-20 % van alle mutaties uit. Kiemlijn hemi-allelische methylaties van MLH1 of MSH2 worden epimutaties genoemd en zijn geïdentificeerd als veroorzakers van het Lynch-syndroom. Bovendien zijn kiembaan 3′-deleties van het EPCAM-gen betrokken bij MSH2-methylering. MSI wordt ook waargenomen bij ongeveer 15 % van sporadische colorectale kanker (CRC), maagkanker (GC) en endometriumkanker (EC), en bij lagere frequenties bij andere kankers, vaak in combinatie met hypermethylering van het MLH1-gen. Trimethylering van histon H3 op Lys36 (H3K36 me3) is een epigenetisch histonmerkteken dat in vivo vereist was voor DNA MMR. Daarom zijn mutaties in het H3K36 trimethyltransferase SETD2 gerapporteerd als een potentiële oorzaak van MSI. Genetische, epigenetische en transcriptomische verschillen zijn geïdentificeerd tussen kankers met en zonder MSI. Recente uitgebreide moleculaire karakteriseringen van CRC, EC, en GC door The Cancer Genome Atlas geven aan dat MSI+ kankers verschillende biologische entiteiten zijn. De BRAF V600E mutatie is specifiek geassocieerd met sporadische MSI+ CRCs met gemethyleerd MLH1, maar is niet geassocieerd met Lynch syndroom-gerelateerde CRCs. Steeds meer aanwijzingen duiden op een rol van interacties tussen MSI en microRNA (miRNA) in de pathogenese van MSI-positieve (MSI+) kanker. Een ander nieuw mechanisme dat ten grondslag ligt aan MSI is dat overexpressie van miR-155 of miR-21 de expressie van de MMR genen kan downreguleren. Gen targets van frameshift mutaties veroorzaakt door MSI zijn betrokken bij verschillende cellulaire functies, waaronder DNA reparatie (MSH3 en MSH6), cel signalering (TGFBR2 en ACVR2A), apoptose (BAX), epigenetische regulatie (HDAC2 en ARID1A), en miRNA verwerking (TARBP2 en XPO5), en een subset van MSI+ CRCs vertoont naar verluidt het gemuteerde miRNA machinerie fenotype. Bovendien kunnen microsatelliet herhalingen in miRNA genen, zoals hsa-miR-1273c, nieuwe MSI doelwitten zijn voor CRC, en mutaties in niet-coderende regulatorische regio’s van MRE11, BAX (BaxΔ2), en HSP110 (HSP110ΔE9) kunnen de efficiëntie van chemotherapie beïnvloeden. Daarom zijn analyses van MSI en zijn verwante moleculaire veranderingen in kankers in toenemende mate relevant in klinische settings, en MSI is een nuttige screening marker voor het identificeren van patiënten met het Lynch syndroom en een prognostische factor voor chemotherapeutische interventies. In dit overzicht vatten we recente vorderingen in de pathogenese van MSI samen en richten we ons op genoombrede analyses die wijzen op het potentiële gebruik van MSI en verwante alteraties als biomarkers en nieuwe therapeutische doelen.