Abstract

Microchimerisme wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van twee genetisch verschillende celpopulaties in één en hetzelfde individu. Het kan verschillende oorzaken hebben, waaronder de overdracht van cellen in twee richtingen tussen moeder en foetus tijdens de zwangerschap, overdracht van tweeling op tweeling in utero, orgaantransplantatie en bloedtransfusie. Onlangs hebben wetenschappers mannelijke foetale cellen van tientallen jaren eerder aangetroffen in weefsels en organen van sommige vrouwen met auto-immuunziekten. Het belang van deze bevindingen met betrekking tot reële of potentiële gezondheidsimplicaties bij auto-immuunziekten, graft-versus-host reacties, en transfusiecomplicaties wordt hier besproken.

1. Microchimerisme

Microchimerisme wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van lage concentraties van twee genetisch verschillende celpopulaties in hetzelfde individu. Het kan verschillende oorzaken hebben, waaronder de bidirectionele overdracht van cellen tussen moeder en foetus tijdens de zwangerschap, overdracht van tweeling op tweeling in utero, orgaantransplantatie en bloedtransfusie. De laatste tijd is er een toenemende belangstelling voor foetomaternaal microchimerisme omdat het verband houdt met reële of potentiële gezondheidsimplicaties bij auto-immuunziekten, graft-versus-host reacties en transfusiecomplicaties (zie figuur 1).

De uitwisseling van foetale en maternale cellen komt vaak voor in de zwangerschap. Wij weten nu dat de placenta geen immunologisch inerte barrière is, maar dat zij tijdens de zwangerschap het wederzijdse transport van maternale en foetale cellen in een toestand van wederzijdse tolerantie mogelijk maakt. Om microchimerisme te ontwikkelen, is het niet nodig een zwangerschap voort te zetten en een kind ter wereld te brengen. Vroegtijdige abortus kan tot 500.000 gekernde foetale cellen in de circulatie van de vrouw brengen. Foetaal microchimerisme in bloed en weefsels van de moeder wordt meestal geïdentificeerd met behulp van een polymerasekettingreactie (PCR) om DNA-sequenties van het Y-chromosoom in de moeder te identificeren. Microchimerisme vereist niet dat de foetus mannelijk is, maar het is gemakkelijker om het Y-chromosoom als biomarker te onderscheiden. Interessant is dat mannelijk microchimerisme is aangetroffen bij een vijfde van de vrouwen bij wie geen man is geboren. Dit kan op verschillende manieren gebeuren, onder meer door een vroege miskraam van een mannelijk embryo, een verdwenen mannelijke tweeling, overdracht van mannelijke cellen van een oudere broer of zus via de circulatie van de moeder naar een latere zwangerschap, of een nog niet onderzochte mogelijkheid, namelijk dat mannelijk DNA door geslachtsgemeenschap in de circulatie van de vrouw wordt overgedragen. Mannelijke foetale cellen blijken een verhoogde antigeniciteit bij vrouwen te hebben. Tijdens de zwangerschap wordt de vrouw geconfronteerd met een immunologische uitdaging, omdat de foetus genen van de vader draagt, waarvan sommige tot expressie komen op het celoppervlak en krachtige allogene reacties kunnen uitlokken. Maar ondanks deze immunologische celverschillen komt afstoting van de foetus niet vaak voor.

1.1. De rol van menselijke leukocyten-antigenen (HLA)

Het grote histocompatibiliteitscomplex (MHC) is het antivirale spywareprogramma van het lichaam dat zich op chromosoom 6 bevindt. Het MHC bevat genen die betrokken zijn bij het herkennen van het eigene van het niet-zelfe en omvat de menselijke leukocytenantigenen (HLA). Het HLA-systeem bevat meer dan 200 genen, waarvan er 40 betrokken zijn bij het coderen van leukocyte antigenen. HLA bestaat uit twee verschillende klassen, elk met een eigen functie. Klasse I antigenen (A, B, en C) presenteren antigenen die cellen binnendringen; klasse II antigenen (DR, DP, en DQ) presenteren antigenen, zodat T-lymfocyten kunnen bepalen of zij B-cellen moeten helpen meer antilichamen tegen een bepaald antigeen te maken.

De HLA-genen worden meestal als groep geërfd, een van de moeder en een van de vader. De door HLA gecodeerde eiwitten zijn de eiwitten op het buitenste deel van lichaamscellen die uniek zijn voor een persoon. Het HLA-systeem is betrokken bij uiteenlopende klinische aandoeningen zoals orgaanafstoting bij transplantatie, infectiedood bij immunodeficiëntie, levercirrose door ijzeroverbelasting, en auto-immuunziekten . Dit is de reden waarom donoren bij stamceltransplantaties worden gematcht op basis van de belangrijkste histocompatibiliteitsallelen (HLA-A,B,DR). Maar kleine histocompatibiliteitsantigenen zoals het H-Y antigeen kunnen een grotere rol spelen bij ziekte en transplantaatafstoting dan eerder werd gedacht.

1.2. Het Y-chromosoom en het H-Y-antigeen

In de genetisch mannelijke foetus bevat het Y-chromosoom een gen dat codeert voor een eiwit dat H-Y-antigeen wordt genoemd. Wanneer de afscheiding van H-Y-antigeen begint, worden de primordiale gonaden testikels. Zonder een Y-chromosoom is er geen H-Y-eiwit en worden de oergonaden eierstokken. H-Y is een klein histocompatibiliteitsantigeen dat op alle mannelijke cellen aanwezig is en dat in de evolutie op grote schaal geconserveerd is. Het is gedetecteerd in cellen van elke geteste zoogdiersoort. Het gen voor het H-Y-antigeen bevindt zich op de korte arm van het Y-chromosoom. Mannetjes ontwikkelen tolerantie voor deze zelfantigenen, maar vrouwelijke T-cellen zijn na transplantatie in staat peptiden te herkennen die van H-Y eiwitten zijn afgeleid. Sekse-ongelijke transplantaties kunnen leiden tot een aanzienlijke activering van het immuunsysteem, zelfs in het geval van HLA-identieke allograften. Het risico van afstoting is veel groter bij mannelijke transplantaties van vaste organen in vrouwelijke ontvangers.

Hoewel de uitwisseling van foetale maternale cellen gebruikelijk is bij alle zwangerschappen, lijken er hogere niveaus van immuuncomplexen te zijn in het serum van pasgeboren mannen dan bij pasgeboren vrouwen . Dit kan komen doordat vrouwen die mannelijke nakomelingen ter wereld hebben gebracht antilichamen tegen H-Y eiwitten kunnen produceren. Bij volgende zwangerschappen met mannen kunnen deze antilichamen de placenta passeren en reageren met circulerend H-Y antigeen en immuuncomplexen vormen. Een van de factoren die de graft-versus-host disease bij allogene stamceltransplantatie doen toenemen, is het gebruik van multipare vrouwen als donoren. Er is gerapporteerd dat mannelijke foetale progenitorcellen zijn gedetecteerd tot 27 jaar postpartum. Dit verschijnsel doet zich echter niet bij alle vrouwen voor en evenmin bij alle mannelijke nakomelingen.

Uit de bevindingen van een in een Londens ziekenhuis uitgevoerd onderzoek bleek dat vrouwen die tijdens hun eerste zwangerschap cytotoxische antilichamen ontwikkelden, significant meer mannelijke zuigelingen hadden, wat suggereert dat de mannelijke foetus sterker antigenisch is dan de vrouwelijke. Ten tweede stelden zij vast dat bij vrouwen met antilichamen het aantal mannelijke geboorten afnam naarmate de pariteit toenam, wat erop wijst dat antilichamen of een verwante factor selectief in het voordeel van de vrouwelijke foetus werken wanneer de sensibilisatie eenmaal heeft plaatsgevonden. Fetomaternale rode cel allo-immunisatie, een aandoening die één op de duizend zwangerschappen treft, houdt in dat mannelijke overwegend D+ zuigelingen zijn die allo-immunisaties bij hun D-moeders stimuleren. De mannelijke zuigelingen hebben lagere hemoglobine- en hematocrietwaarden en hebben meer intra-uteriene, intravasculaire transfusies nodig.

1.3. Foetal Microchimerism and Autoimmune Disease

About 80% of all people with autoimmune diseases are women. Verschillende hypothesen zijn voorgesteld om het verschil tussen mannen en vrouwen te verklaren, zoals hormonen of een sterkere immuunrespons bij vrouwen. Progressieve systemische sclerose (PSS), ook bekend als sclerodermie, is een auto-immuunziekte die vooral vrouwen in hun postnatale jaren treft en een opvallende gelijkenis vertoont met de graft-versus-hostziekte. Graft-versus-hostziekte treedt vaak op na stamceltransplantatie. De klinische manifestatie ervan kan schade veroorzaken aan de lever, het maagdarmkanaal, de huid en het slijmvlies, naast andere lichaamssystemen. Het lijkt ook op een aantal spontaan optredende auto-immuunziekten, waaronder het syndroom van Sjogren, primaire biliaire cirrose, en systeem lupus erythematous. Onderzoekers zijn begonnen te kijken naar de associatie van microchimerisme bij bepaalde auto-immuunziekten die voornamelijk vrouwen treffen.

De eerste studie die natuurlijk verworven microchimerisme bij auto-immuunziekten onderzocht, was een prospectieve, geblindeerde studie van foetaal microchimerisme bij vrouwen met PSS. De studie gebruikte een kwantitatieve assay om te testen op mannelijk DNA bij vrouwen met PSS en gezonde vrouwen die ten minste één zoon hadden gebaard. De DNA-niveaus waren significant hoger bij vrouwen met PSS in vergelijking met gezonde vrouwen. Sommige vrouwen met PSS die tientallen jaren eerder een mannelijk kind ter wereld hadden gebracht, hadden resultaten die gelijk waren aan het hoogste kwartiel van de test die wordt gebruikt om vrouwen te testen die momenteel zwanger zijn van een gezonde mannelijke foetus. Mannelijk DNA werd 1 tot 27 jaar na de bevalling gevonden bij zes tot acht vrouwen met PSS die zonen hadden. Evenzo hadden vrouwen met PSS die bevallen waren van ten minste één zoon grotere hoeveelheden mannelijk DNA dan gezonde vrouwen en hadden ze extraheerbaar mannelijk DNA in huidlaesies .

Deze bevindingen luidden een golf van studies in die suggereerden dat, omdat de meeste auto-immuunziekten bij vrouwen voorkwamen, foetale cellen misschien een rol speelden. Hoewel veel van deze studies de aanwezigheid van mannelijke foetale cellen bij vrouwen met de ziekte hebben vastgesteld, werden vaak soortgelijke bevindingen in controlegroepen gevonden. In een studie van 22 vrouwen met systemische lupus erythematosus (SLE) en een gezonde controlegroep werd bijvoorbeeld geen verschil gevonden in de hoeveelheid of prevalentie van mannelijke foetale cellen. Mannelijke microchimerische cellen werden in gelijke mate aangetroffen bij 50% van de vrouwen in de patiëntengroep en 50% in de controlegroep. Ziekteactiviteit bleek niet te correleren met microchimerisme. Patiënten met een voorgeschiedenis van lupus nefritis hadden echter een hoger gemiddeld aantal foetale cellen dan patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis.

Hashimoto’s thyroiditis is een auto-immuunziekte waarvan wordt aangenomen dat het de meest voorkomende oorzaak van primaire hypothyreoïdie is. Het komt voornamelijk voor bij vrouwen tussen 45 en 65 jaar en heeft een scala aan symptomen, waaronder gewichtstoename, depressie, vermoeidheid, manie, geheugenverlies, paniekaanvallen en haaruitval. Met behulp van schildkliermonsters van 21 patiënten met de ziekte van Hashimoto, 18 patiënten met multinodulaire struma, en 17 vrouwen met normale schildklieren (autopsiemonsters), vonden onderzoekers Y-chromosoom-DNA in 8 van de 21 vrouwen met de ziekte van Hashimoto, 1 in 18 vrouwen uit de multinodulaire groep, en geen van 17 gezonde schildklieren .

Het syndroom van Sjogren is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door een droge mond en droge ogen die ook andere delen van het lichaam kunnen aantasten. Het komt vaker voor bij vrouwen ouder dan 40 jaar. Foetale microchimerisme stond centraal in een studie van 56 vrouwen met het syndroom van Sjogren, 42 van hen hadden ten minste één mannelijk kind. Bij elke proefpersoon werden monsters genomen van het perifere bloed, de labiale speekselklier en de bronchoalveolaire vloeistoffen. Mannelijk DNA bleek voor te komen in 29% van de speekselklieren en 22% van de longmonsters van vrouwelijke patiënten met het syndroom van Sjogren. Geen van deze personen had een voorgeschiedenis van bloedtransfusie. Mannelijke chromosoom PCR sequentie werd niet gedetecteerd in monsters van controles. Vier van de proefpersonen die ouder waren dan 60 jaar hadden detecteerbare foetale cellen in hun perifere bloed tot 27 jaar postpartum. Eén proefpersoon die positief testte op mannelijk DNA had geen mannelijk kind of een abortusgeschiedenis. Wel had zij vijf jaar voor het onderzoek een bloedtransfusie ondergaan. Het is waarschijnlijk dat het mannelijke DNA afkomstig was van een of meer transfusies in haar verleden.

Voorbeelden van auto-immuunziekten waarbij foetale Y-chromosomen werden gedetecteerd decennia na de zwangerschap:
(i)progressieve systemische sclerose,(ii)Hashimoto’s thyroiditis,(iii)systemische lupus erythematosus,(iv)Sjogren’s syndroom.

1.4. Microchimerism and Blood Transfusions

Microchimerism from nonleukoreduced cellular blood products has been found to persist from months to years after transfusion. Eerder werd aangetoond dat bij traumapatiënten die ten minste twee eenheden niet-leukoride rode bloedcellen kregen toegediend, de donorpopulocyten de eerste drie dagen na de transfusie duidelijk afnamen, om vervolgens op dag 4 te vertienvoudigen, gevolgd door een secundaire afname van donorcellen van dag 5 tot 7 . Uit een latere studie bleek dat bij de helft van de traumapatiënten die leukoreductiebloedtransfusies hadden ontvangen, microchimerische celpopulaties nog 2 tot 3 jaar na de transfusie aantoonbaar waren. Van de onderzochte kenmerken die het aanhoudende microchimerisme zouden kunnen verklaren, was alleen de leeftijd van de getransfundeerde eenheid gecorreleerd.

Transfusiegerelateerd acuut longletsel (TRALI) is de meest voorkomende doodsoorzaak als gevolg van bloed en uit bloed bereide producten in de VS . Algemeen wordt aangenomen dat de transfusie-gerelateerde reactie waarschijnlijk het gevolg is van een antigen-antilichaamreactie tussen het plasma van de donor en de bloedcellen van de ontvanger of vice versa. De antilichamen herkennen doelen op de witte bloedcellen van de ontvanger, waaronder HLA klasse I- en II-antigenen. Men denkt dat zwangerschappen de belangrijkste bron van alloantilichamen zijn, hoewel voorafgaande donortransfusies ook een rol kunnen spelen.

In twee gevallen die door Franse artsen werden gepresenteerd, traden TRALI-reacties op na transfusie van producten van multiparae vrouwen. De ontvangers ontwikkelden sterke alloantilichamen tegen HLA klasse I en II antigenen die aanwezig waren op de somatische cellen van de echtgenoten van de donoren en gedeeld werden door de respectieve ontvangers. Typering van de echtgenoten bleek nuttig bij het identificeren van de specificiteit betrokken bij de TRALI. Net zoals een geslachtsongelijke HLA-identieke vaste orgaantransplantatie van man op vrouw kan eindigen in afstoting, kan een gelijkaardige interactie verantwoordelijk zijn voor TRALI-reacties bij multipare donoren die zwanger zijn geweest van zonen en daarom microchimerisch zijn voor H-Y antigen.

2. Discussie

Het onderzoek naar microchimerisme, en meer bepaald foetomaternaal microchimerisme, staat nog in de kinderschoenen. De literatuur is niet veel verder gekomen dan een speculatieve rol voor het bestaan op lange termijn van foetale cellen bij vrouwen met auto-immuunziekten. De jury is er nog niet uit wat betreft het verband dat foetomaternaal microchimerisme met ziekte kan spelen. Aangezien bijna alle studies een significant niveau van normale vrouwen met microchimerisme vonden, hebben sommige onderzoekers gesuggereerd dat microchimerische celpopulaties die optreden als gevolg van zwangerschap stamcelachtige eigenschappen kunnen hebben die zich kunnen nestelen in beschadigde organen en weefsels en differentiëren als onderdeel van de maternale reparatie-respons .

Net zoals hart- en vaatziekten infectieziekten verdrongen met de introductie van penicilline in de jaren 1950, behoren genetisch afgeleide aandoeningen nu tot de meest wijdverbreide aandoeningen waarmee de hedendaagse samenleving wordt geconfronteerd. Naarmate genetische tests een integraal onderdeel van de patiëntenzorg worden, zullen verpleegkundigen nodig zijn om voorlichting, advies en follow-up te geven. Nieuwe genetische ontdekkingen zullen een noodzaak creëren om het verpleegkundige paradigma te heroverwegen als het gaat om onderwijs, praktijk en onderzoek. Naarmate de kennis over microchimerisme en andere genetisch bepaalde ziekten toeneemt, zullen verpleegkundigen worden geconfronteerd met de vraag hoe zij moeten omgaan met de nieuwe informatie en de uitdagingen die deze met zich meebrengt.

Disclosure

De bevindingen en conclusies in dit artikel zijn niet eerder verspreid door de Food and Drug Administration en mogen niet worden geïnterpreteerd als een bepaling of beleid van het agentschap.