FilmEdit
Hoewel Peña sinds 1994 een vaste waarde is in onafhankelijke producties, brak hij door in twee Oscarwinnende films van Paul Haggis, Million Dollar Baby (2004) en Crash (2004). De eerste werd geregisseerd door Clint Eastwood, de tweede door Haggis. Hoewel beide films lovend zijn ontvangen, kreeg Peña aandacht voor zijn bijzonder emotionele optreden in Crash. Het jaar daarop was hij te zien in de Golden Globe-winnende serie The Shield. In 2006 speelde hij de hoofdrol in Oliver Stone’s film World Trade Center, gebaseerd op de aanslagen van 11 september 2001. Hij had ook een kleine rol in Alejandro González Iñárritu’s film Babel. Daarmee heeft hij de zeldzame onderscheiding in drie opeenvolgende Oscargenomineerde films te hebben gespeeld.
In 2006 speelde Peña in de HBO-film Walkout als Sal Castro, een Mexicaans-Amerikaanse middelbare schoolleraar die een groep middelbare scholieren uit Oost-L.A. inspireert om te strijden voor Chicano-rechten.
Hij speelde naast Mark Wahlberg in Shooter (2007) als beginnend FBI-agent Nick Memphis. In 2009 speelde hij een winkelcentrumbeveiliger naast Seth Rogen in Observe and Report van Jody Hill.
In 2012 speelde hij samen met Jake Gyllenhaal als een politieagent in Los Angeles, in End of Watch. In datzelfde jaar begon hij aan de verfilming van César Chávez, een biopic over het leven van de Amerikaanse vakbondsleider César Chávez, die de United Farm Workers oprichtte. Peña speelt de rol van Chávez. Hij verscheen naast Brad Pitt, Shia LaBeouf, Logan Lerman en Jon Bernthal in de Tweede Wereldoorlog-set actiefilm Fury (2014), en portretteerde Luis in Ant-Man (2015).
In 2015 was Peña een hoofdrolspeler van de ensemble-cast voor zijn rol aan boord van het Ares-III-ruimteschip naar Mars, in de bekroonde Ridley Scott sci-film The Martian.Peña speelde in 12 Strong naast Chris Hemsworth. Hij speelde ook in de 2018 remake van A Wrinkle in Time, waar hij de belangrijkste antagonist, The IT, speelde in zijn menselijke vorm (bekend als “Red”). In 2020 nam Peña een beurt als de mysterieuze en raadselachtige Mr. Roarke in de kritisch gepande prequel Fantasy Island (Film)
TelevisionEdit
In december 2017 werd gemeld dat Peña zich had aangesloten bij de cast van Narcos voor het aankomende vierde seizoen. Later werd onthuld dat het vierde seizoen een nieuwe serie zou zijn, Narcos: Mexico, met Peña in de hoofdrol als DEA-agent Kiki Camarena.
Voice actingEdit
Peña stemde het personage Ricky in de FX-animatiekomedie Chozen. In Turbo sprak hij de stem in van Tito, en in My Little Pony: The Movie sprak hij de stem in van Grubber. Ook verzorgde hij de zang voor het personage Marguerite (in de aflevering ‘Hot Water’) in de populaire animatieserie American Dad.
MusicEdit
In 2005 vormde Peña de Los Angeles rockband Nico Vega, vernoemd naar zijn moeder, Nicolasa. Hij verliet de band in 2007 om zich te concentreren op zijn acteercarrière, maar schreef wel mee aan het nummer “Beast”, dat nummer 26 bereikte op de Billboard Hot Rock Songs Chart.