VOORZORGSMAATREGELEN
Algemeen
Methyldopa dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere leveraandoeningen of disfunctie (zie WAARSCHUWINGEN).
Bij sommige patiënten die methyldopa gebruiken, treedt klinisch oedeem of gewichtstoename op, wat onder controle kan worden gehouden door gebruik van een diureticum. Methyldopa dient niet te worden voortgezet indien oedeem progressief wordt of tekenen van hartfalen optreden.
Hypertensie is incidenteel teruggekeerd na dialyse bij patiënten die methyldopa kregen omdat het geneesmiddel bij deze procedure wordt verwijderd.
Zelden zijn onwillekeurige choreoathetotische bewegingen waargenomen tijdens therapie met methyldopa bij patiënten met ernstige bilaterale cerebrovasculaire ziekte.
Laboratoriumonderzoeken
Bloedbeeld, Coombs-test en leverfunctietesten worden aanbevolen vóór het begin van de therapie en met regelmatige tussenpozen (zie WAARSCHUWINGEN).
Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
Er zijn geen aanwijzingen voor een tumorigene werking wanneer methyldopaw gedurende 2 jaar wordt toegediend aan muizen in doses tot 1800 mg/kg/dag of aan ratten in doses tot 240 mg/kg/dag (30 en 4 maal de maximale aanbevolen dosis voor de mens bij respectievelijk muizen en ratten, bij vergelijking op basis van het lichaamsgewicht; 2,5 en 0,6 maal de maximale aanbevolen dosis voor de mens bij respectievelijk muizen en ratten; 2,5 en 0,5 maal de maximale aanbevolen dosis voor de mens bij vergelijking op basis van het lichaamsgewicht).5 en 0,6 maal de aanbevolen maximumdosis voor de mens bij muizen en ratten, respectievelijk, bij vergelijking op basis van het lichaamsoppervlak; bij de berekeningen is uitgegaan van een patiëntengewicht van 50 kg).
Methyldopa was niet mutageen in de Ames-test en verhoogde de chromosoomafwijking of de uitwisseling van geslachtschromatiden niet in Chinese hamster-ovariumcellen. Deze in vitro studies werden zowel met als zonder exogene metabole activering uitgevoerd.
De vruchtbaarheid werd niet beïnvloed wanneer methyldopa aan mannelijke en vrouwelijke ratten werd toegediend in een dosis van 100 mg/kg/dag (1,7 maal de maximale dagelijkse dosis voor de mens, vergeleken op basis van het lichaamsgewicht; 0,2 maal de maximale dagelijkse dosis voor de mens, vergeleken op basis van het lichaamsoppervlak). Methyldopa verlaagde het aantal zaadcellen, de beweeglijkheid van zaadcellen, het aantal late spermatiden en de vruchtbaarheidsindex bij toediening aan mannelijke ratten in een dosis van 200 en 400 mg/kg/dag (3,3 en 6,7 maal de maximale dagelijkse dosis voor de mens, vergeleken op basis van het lichaamsgewicht; 0,5 en 1 maal de maximale dagelijkse dosis voor de mens, vergeleken op basis van de oppervlakte van het lichaam).
zwangerschap
Teratogene effecten
zwangerschapscategorie B
Reproductiestudies die zijn uitgevoerd met methyldopa bij oraldoses tot 1000 mg/kg bij muizen, 200 mg/kg bij konijnen en 100 mg/kg bij ratten, hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor schade aan de foetus. Deze doses zijn respectievelijk 16,6 maal, 3,3 maal en 1,7 maal de maximale dagelijkse dosis voor de mens bij vergelijking op basis van het lichaamsgewicht; 1,4 maal, 1,1 maal en 0,2 maal respectievelijk bij vergelijking op basis van de lichaamsoppervlakte; bij de berekeningen is uitgegaan van een gewicht van de patiënt van 50 kg. Er zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen in het eerste trimester van de zwangerschap. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de reactie bij de mens, mag methyldopa tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit duidelijk nodig is.
Gepubliceerde rapporten over het gebruik van methyldopa tijdens alle trimesters geven aan dat, als dit middel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, de mogelijkheid van schade aan de foetus gering lijkt. In vijf studies, waarvan drie gecontroleerde, waarbij32 zwangere vrouwen met hoge bloeddruk betrokken waren, werd behandeling met methyldopa in verband gebracht met een beter resultaat voor de foetus. De meerderheid van deze vrouwen bevond zich in het derde trimester toen met de behandeling methyldopa werd begonnen.
In één studie brachten vrouwen die tussen week 16 en 20 van de zwangerschap met de behandeling methyldopa waren begonnen, baby’s ter wereld bij wie de gemiddelde hoofdomtrek iets was afgenomen (34,2 ± 1,7 cm vs. 34,6 ± 1,3 cm). Langetermijnfollow-up van 195 (97,5%) van de kinderen geboren uit methyldopa behandelde zwangere vrouwen (inclusief degenen die tussen week 16 en 20 met de behandeling begonnen) bracht geen significant nadelig effect op de kinderen aan het licht. Op de leeftijd van 4 jaar was de ontwikkelingsachterstand die gewoonlijk wordt waargenomen bij kinderen geboren uit moeders met hypertensie, minder duidelijk bij de kinderen van wie de moeder tijdens de zwangerschap met methyldopa werd behandeld dan bij de kinderen van wie de moeder niet werd behandeld. De kinderen van de behandelde groep scoorden consequent hoger dan de kinderen van de onbehandelde groep op vijf belangrijke indexen van intellectuele en motorische ontwikkeling. Op de leeftijd van 7 en een half jaar vertoonden de ontwikkelingsscores en de intelligentie-indices geen significante verschillen bij kinderen van behandelde of onbehandelde hypertensieve vrouwen.
Nursing Mothers
Methyldopa komt voor in de moedermelk. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer methyldopa wordt toegediend aan een zogende vrouw.
Pediatrisch gebruik
Er zijn geen goed gecontroleerde klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten. De informatie over dosering bij pediatrische patiënten wordt ondersteund door gegevens uit gepubliceerde literatuur over de behandeling van hypertensie bij pediatrische patiënten. (Zie BIJSLUITING EN TOEDIENING.)
Geriatrisch gebruik
Van het totale aantal proefpersonen (1.685) in klinische studies met methyldopa, waren 223 patiënten 65 jaar en ouder, terwijl 33 patiënten 75 jaar en ouder waren. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen, en andere gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in reacties tussen ouderen en jongere patiënten vastgesteld, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten. (Zie BIJSLUITING EN TOEDIENING.)
Het is bekend dat dit geneesmiddel in belangrijke mate wordt uitgescheiden door de nieren, en het risico van toxische reacties op dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, is voorzichtigheid geboden bij de doseringskeuze en kan het nuttig zijn de nierfunctie te monitoren.