Staphylococcus-infecties
Staphylococcus aureus en Staphylococcus epidermidis zijn natuurlijke ziekteverwekkers die op de huid voorkomen en zijn daarom de meest voorkomende oorzaak van infecties bij brandwondenpopulaties. Deze microben produceren over het algemeen penicillinases die de penicilline β-lactam ring breken en natuurlijke pencillines ineffectief maken tegen deze bacteriën.
Deze soorten infecties werden behandeld met penicillinaseresistente penicillines die “methicillinegevoelig” werden genoemd. Deze antibiotica omvatten de parenterale antibiotica, nafcilline, methicilline en oxacilline, en de orale antibiotica, cloxacilline, dicloxacilline, nafcilline en oxacilline. De penicillinaseresistente penicillines hebben een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met dat van andere penicillines. Zij interfereren met de bacteriële celwandsynthese tijdens de actieve vermenigvuldiging door binding aan een of meer van de penicilline-bindende proteïnen. Zij remmen de laatste transpeptidatiestap van de peptidoglykansynthese, waardoor de celwand afsterft en er een bactericide werking tegen vatbare bacteriën ontstaat. Het resistentiepatroon van stafylokokkenbacteriën is echter zodanig geworden dat deze penicillinase-resistente penicillines niet langer zeer effectief zijn tegen deze organismen. In 2005 was slechts 31% van de S. aureus brandwondenisolaten in het Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) gevoelig voor oxacilline en geen van de S. epidermidis- en S. haemolyticus-isolaten was gevoelig voor oxacilline. De stafylokokkeninfecties die resistent zijn tegen penicillinaseresistente penicillines worden MRSA (methicillineresistente Staphylococcus aureus) of MRSE (methicillineresistente Staphylococcus epidermidis) genoemd.
Vancomycine alleen of in combinatie met andere anti-infectiemiddelen is over het algemeen beschouwd als de behandeling van keuze voor infecties veroorzaakt door methicillineresistente stafylokokken. In 2005 waren 100% van alle stafylokokkenisolaten gevoelig voor vancomycine bij SBH-G. Vancomycine is bactericide en lijkt zich aan de bacteriële celwand te binden, waardoor de polymerisatie van de glycopeptiden wordt geblokkeerd. Dit effect, dat op een andere plaats optreedt dan dat van de penicillines, veroorzaakt een onmiddellijke remming van de celwandsynthese en secundaire schade aan het cytoplasmamembraan.72 Vancomycine is echter een tijdsafhankelijk antimicrobieel middel, hetgeen vereist dat het serumniveau van dit geneesmiddel te allen tijde boven de minimaal remmende concentratie (MIC) moet blijven om een adequate bactericide activiteit te verschaffen.
De hypermetabole brandwondpatiënt vertoont een verhoogde glomerulaire filtratiesnelheid en een verhoogde excretie van het renaal geklaarde geneesmiddel, vancomycine. Vanwege de grote variabiliteit van de vancomycine-eliminatie bij een brandwondenpatiënt tussen patiënten onderling, moet de dosering geïndividualiseerd worden om een optimale tijdsafhankelijke serumconcentratie te verkrijgen. De effectieve piek- en dalspiegels worden afgeleid van de MIC voor een bepaald bacterieel organisme. De therapeutische piekconcentratie is ongeveer gelijk aan 5-8 maal de MIC en de dalconcentratie is gelijk aan 1-2 maal de MIC. Het zogenaamde therapeutische bereik dat het vaakst voor vancomycinebewaking wordt genoemd, is een piekconcentratie van 30-40 μg/mL en een dalspiegel van 5-10 μg/mL. Omdat vancomycine een concentratie-onafhankelijk, of tijdsafhankelijk, antibioticum is en omdat er praktische problemen zijn verbonden aan het bepalen van een precieze piekserumconcentratie bij dit antibioticum met meerdere compartimenten, hebben de meeste clinici de routinepraktijk van het bepalen van piekserumconcentraties opgegeven.
De totale AUC/MIC waarde kan de farmacodynamische parameter zijn die het best correleert met een succesvol resultaat geassocieerd met het gebruik van vancomycine, Langdurige blootstelling aan serumniveaus dicht bij de MIC worden geassocieerd met het ontstaan van resistentie; daarom is het belangrijk om adequate serumconcentraties te handhaven bij patiënten met een snelle of snel veranderende creatinineklaring, zoals brandwondenpatiënten. Er zijn ook bepaalde lichaamscompartimenten waarin de penetratie slecht is, zoals de longen en het CZS. Het lijkt ook verstandig om te voorkomen dat de concentraties suboptimaal zijn bij patiënten met longontsteking of meningitis en bij patiënten die wegens nierfalen worden gedialyseerd. De American Thoracic Society heeft onlangs richtlijnen gepubliceerd voor ziekenhuisverworven, beademingsgeassocieerde en gezondheidszorggeassocieerde pneumonie. Deze richtlijnen bevelen vancomycine-dalconcentraties van 15-20 μg/mL aan voor de behandeling van meticillineresistente Staphylococcus aureus-pneumonie.74 Deze hogere concentraties kunnen nodig zijn voor sequestered infecties of in situaties waar vancomycine penetratie slecht gedocumenteerd is. Sommige clinici bevelen aan dat deze hogere concentraties vancomycine ook nodig kunnen zijn bij de behandeling van stafylokokkeninfecties. Recente tests hebben “vancomycine MIC creep” aangetoond die hogere vancomycine dalserumconcentraties nodig kunnen maken om deze micro-organismen in brandwondinfecties uit te roeien.74
Vancomycine is afgeleid van Streptomyces orientalis bacteriën en werd vroeger “Mississippi Mud” genoemd omwille van de bruine kleur van het ongezuiverde product. Aangenomen wordt dat deze onzuiverheden in het eiwit de ototoxiciteit en nefrotoxiciteit hebben veroorzaakt die in de jaren 1950 met de vroegere producten werd waargenomen. Toen nieuwere, zuiverder preparaten in de jaren 1970 opnieuw werden getest, veroorzaakten ze echter geen ototoxiciteit en weinig nefrotoxiciteit in de diermodellen, tenzij ze in combinatie met aminoglycosiden werden toegediend.74 In een van de grootste onderzoeken tot op heden rapporteerden Pestotnik et al. dat de incidentie van nefrotoxiciteit bij 1750 patiënten 1,4% bedroeg.74 Bij de brandwondenpatiënt wordt vancomycine echter vaak gebruikt, niet alleen in combinatie met andere ototoxische en nefrotoxische middelen, zoals aminoglycosiden, het lusdiaureticum furosemide en het antischimmelmiddel amfotericine. Nefrotoxiciteit uit zich in voorbijgaande verhogingen van het serumgehalte aan bloedureumstikstof (BUN) of serumcreatinine en dalingen van de glomerulaire filtratiesnelheid en de creatinineklaring. Hyaliene en korrelige afzettingen en albumine kunnen ook in de urine worden aangetroffen.
Vancomycine wordt alleen toegediend via langzame intraveneuze infusie gedurende ten minste 1 uur. Hoewel de injectie van vancomycine veel zuiverder is, kan zij toch een anafylactoïde reactie veroorzaken die bekend staat als het “rode-man-syndroom” of het “rode-nek-syndroom”. Deze reactie wordt gekenmerkt door een plotselinge daling van de bloeddruk, die ernstig kan zijn en gepaard kan gaan met blozen en/of een maculopapuleuze of erythemateuze huiduitslag in het gezicht, in de hals, op de borst en op de bovenste ledematen; deze laatste manifestatie kan zich ook voordoen als er geen hypotensie is. Aangezien dit geen echte “allergische reactie” is, kan de patiënt worden voorbehandeld met acetaminofen en difenhydramine vóór een verlengde infusie van vancomycine van ten minste 90-120 minuten.
De orale behandeling van MRSA en MRSE kan een grotere uitdaging vormen voor een brandwondenbehandelaar. Rifampine is een bactericide antibioticum en heeft werkzaamheid bij de behandeling van deze organismen. In 2005 was S. aureus 64% gevoelig, S. epidermidis 74% en S. haemolyticus 76% gevoelig voor rifampine bij SBH-G. Rifampine bewerkstelligt zijn werking door de RNA-synthese in de bacteriën te remmen, zich te binden aan de b-subeenheid van de DNA-afhankelijke RNA-polymerase en de RNA-transcriptie te blokkeren.72 Het moet echter in combinatie met andere anti-infectiemiddelen worden gebruikt bij de behandeling van MRSA en MRSE, vanwege het hoge resistentiepatroon wanneer het alleen wordt gebruikt. Andere anti-infectiva met een ander werkingsmechanisme tegen MRSA en MRSE verminderen de resistentie van rifampine. Orale antibiotica zoals Bactrim® (sulfamethoxazol en trimethoprim) of levofloxacine worden vaak in combinatie met rifampine gebruikt. In 2005 was bij SBH-G S. aureus 64% vatbaar, S. epidermidis was 71% vatbaar en S. haemolyticus was slechts 29% vatbaar voor de combinatie sulfamethoxazol/trimethoprim-antibioticum.
Sulfamethoxazol werkt door te interfereren met de bacteriële foliumzuursynthese en groei via remming van de vorming van dihydrofoliumzuur uit para-aminobenzoëzuur; trimethoprim remt de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofolaat, wat resulteert in sequentiële remming van enzymen van de foliumzuurroute.72
In 2005 was bij SBH-G S. aureus voor 47% gevoelig, S. epidermidis voor 49% en S. haemolyticus voor 24% voor levofloxacine. Levofloxacine verkrijgt zijn antibacteriële werking door remming van DNA-gyrase in vatbare organismen. Deze werking remt daardoor de relaxatie van gesupercoiled DNA en bevordert het breken van bacteriële DNA-strengen.72
Linezolid is een synthetisch antibacterieel middel van een nieuwe klasse antibiotica, de oxazolidinonen, dat is toegetreden tot het armamentarium tegen MRSA en MRSE. Linezolid remt de bacteriële eiwitsynthese door zich te binden aan een plaats op het bacteriële 23S ribosomaal RNA van de 50S-subeenheid en verhindert de vorming van een functioneel 70S-initiatiecomplex, dat een essentiële component is van het bacteriële translatieproces.72 De resultaten van time-kill studies hebben aangetoond dat linezolid bacteriostatisch is tegen enterokokken en stafylokokken. Voor streptokokken bleek linezolid bactericide te zijn voor de meerderheid van de stammen. In vitro studies tonen echter aan dat puntmutaties in het 23S ribosomaal RNA geassocieerd zijn met resistentie tegen linezolid en zijn gerapporteerd bij sommige stammen van Enterococcus faecium en Staphylococcus aureus.72 In 2005 vertoonden S. aureus en S. epidermidis bij SBH-G beide 96% gevoeligheid en S. haemolyticus vertoonde 99% gevoeligheid voor linezolid.
Gewenste bijwerkingen van linezolid zijn myelosuppressie (bijv. anemie leukopenie, pancytopenie, en trombocytopenie) die over het algemeen reversibel is bij het staken van het geneesmiddel en Clostridium difficile-geassocieerde colitis. Linezolid is ook een zwakke, niet-selectieve, reversibele remmer van monoamineoxidase (MAO) en kan verhoogde serotonineserumspiegels en serotoninesyndroom veroorzaken bij patiënten die verschillende serotonineheropnameremmers gebruiken, zoals fluoxetine en sertraline.
Staphylokokkeninfecties kunnen ook worden behandeld met quinupristine/dalfopristine (Synercid®). Quinupristine/dalfopristine is bactericide en remt de bacteriële eiwitsynthese door binding aan verschillende plaatsen op de 50S ribosomale subeenheid, waardoor de eiwitsynthese in de bacteriële cel wordt geremd.72 In 2005 vertoonde S. aureus bij SBH-G 97% gevoeligheid, S. epidermidis 99% gevoeligheid en S. haemolyticus 100% gevoeligheid voor dit middel.
Groot nadelige cardiovasculaire effecten worden gezien wanneer quinupristine/dalfopristine gelijktijdig wordt gegeven met cytochroom P-450 isoenzym 3A4-substraten zoals cyclosporine, midazolam en nifedipine die QT-verlenging kunnen veroorzaken.72 Gelijktijdige toediening resulteert in verhoogde serumconcentraties van deze substraten en mogelijk verlengde/verhoogde therapeutische of bijwerkingen. Clostridium difficile-geassocieerde diarree en colitis zijn ook gemeld met dit geneesmiddel, variërend in ernst van licht tot levensbedreigend. Nadelige veneuze effecten (bijv. tromboflebitis) kunnen optreden; daarom wordt het spoelen van infuuslijnen met 5% dextrose-injectie na voltooiing van perifere infusies aanbevolen. Niet spoelen met natriumchloride-injectie of heparine vanwege mogelijke onverenigbaarheid. Arthralgie en myalgie, ernstig in sommige gevallen, van onbekende etiologie zijn gemeld. Sommige patiënten verbeterden met een vermindering van de doseringsfrequentie tot elke 12 uur.72