Het spel is volledig 3D, in kaart gebracht door een onzichtbaar raster; voertuigen kantelen om op heuvelachtig terrein uit te komen, en projectielen kunnen realistisch worden geblokkeerd door obstructies. De camera is vrij bewegend en kan in- en uitzoomen, draaien, en omhoog of omlaag pannen terwijl je over het slagveld navigeert.

In het spel worden de gebruikelijke real-time strategie-elementen gevolgd zoals het bouwen van een basis en het verzamelen van grondstoffen, maar Metal Fatigue verschilt van de andere titels door spelers de mogelijkheid te bieden om de strijd aan te gaan met gigantische high-tech mech-stijl kanjers genaamd Combots.

Combots kunnen worden aangepast door vier hoofd combot onderdelen: een torso, een enkel paar benen, en twee afzonderlijke stukken arm (exclusief de combot piloten). Het spel stelt spelers ook in staat om vernietigde vijandelijke Combots en hun verschillende onderdelen te bergen. Geredde onderdelen kunnen worden geënt op de eigen combots van de speler (hetzij door een combot in het veld, of teruggebracht en ingebouwd in een nieuwe,) en, nog belangrijker, ze kunnen worden onderzocht en terug-engineered, waardoor de component wordt toegevoegd aan de technologie basis van de speler.

In het spel, zijn eenheden niet in staat om in rang te stijgen door ervaring. Echter, na het voltooien van een single-player missie, krijgt de speler punten die kunnen worden gebruikt om combot piloten, voertuigen of structuren te upgraden.

Het spel legt ook de nadruk op multi-level oorlogsvoering. Het slagveld is verdeeld in drie lagen van strijd: een orbitaal niveau, een oppervlakte niveau en een ondergronds niveau. Combots met vliegcapaciteiten kunnen zich naar believen verplaatsen tussen het orbitale niveau en het oppervlakte niveau. Alleen voertuigen kunnen het ondergrondse niveau doorkruisen, dat moet worden betreden vanaf de oppervlakte, hoewel een voertuigproductiefaciliteit kan worden gebouwd nadat een lift is gebouwd door een booreenheid en bouwvakeenheden naar beneden zijn gestuurd.