BIJWERKINGEN

Ervaring met klinische trials

Omdat klinische trials onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische proeven met een vaccin niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander vaccin en weerspiegelen deze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

Primaire vaccinatiestudies

Kinderen van 2 tot 23 maanden

De veiligheid van MENVEO bij zuigelingen die op de leeftijd van 2, 4, 6 en 12 maanden werden gevaccineerd, werd geëvalueerd in 3 gerandomiseerde multicenter klinische studies1-3 die werden uitgevoerd in de VS, Australië, Canada, Taiwan, en verschillende landen van Latijns-Amerika waarin 8.735 zuigelingen ten minste 1 dosis MENVEO en routine zuigelingenvaccins kregen (difterietoxoïd; acellulaire pertussis; tetanustoxoïd; geïnactiveerd polio type 1, 2, en 3; hepatitis B; Haemophilus influenzae type b (Hib) antigenen; pentavalent rotavirus; en 7-valent pneumokokkenconjugaat). Met Dosis 4 van MENVEO kregen peuters tegelijkertijd de volgende vaccins: 7-valent pneumokokkenconjugaat; mazelen, bof, rodehond en varicella; en geïnactiveerde hepatitis A. In totaal ontvingen 2.864 zuigelingen in deze studies alleen de routinematige zuigelingen-/peutervaccins. De baby’s die MENVEO kregen, waren Kaukasisch (33%), Spaans (44%), Afro-Amerikaans (8%), Aziatisch (8%), en andere raciale/etnische groepen (7%); 51% was man, met een gemiddelde leeftijd van 65,1 dagen (Standaardafwijking : 7.5 dagen) op het moment van de eerste vaccinatie.

Veiligheidsgegevens voor toediening van 2 doses MENVEO bij kinderen van 6 tot 23 maanden zijn beschikbaar uit 3 gerandomiseerde studies1,4,5 uitgevoerd in de VS, Latijns-Amerika en Canada, waarvan één Amerikaans onderzoek zich specifiek richtte op de veiligheid van MENVEO dat gelijktijdig werd toegediend met mazelen-, bof-, rodehond- en varicellavaccin (MMRV). De 1.985 oudere zuigelingen en peuters die 2 doses MENVEO kregen, waren Kaukasisch (49%), Spaans (32%), Afro-Amerikaans (11%), en andere raciale/etnische groepen (8%), 51% mannelijk, met een gemiddelde leeftijd van 10,1 maanden (SD: 2,0 maanden).

Kinderen van 2 tot 10 jaar

De veiligheid van MENVEO bij kinderen van 2 tot 10 jaar werd geëvalueerd in 4 klinische onderzoeken6-9 uitgevoerd in Noord-Amerika (66%), Latijns-Amerika (28%), en Europa (6%), waarin 3.181 proefpersonen MENVEO kregen en 2,116 proefpersonen vergelijkingsvaccins kregen (ofwel Meningokokken Polysaccharide Vaccin, Groepen A, C, Y, en W-135 gecombineerd – MENOMUNE, Sanofi Pasteur , of Meningokokken (Groepen A, C, Y, en W-135) Polysaccharide Difterie Toxoid Conjugaat Vaccin – MENACTRA, Sanofi Pasteur ). De proefpersonen in de leeftijd van 2 tot 10 jaar die MENVEO kregen, waren Kaukasisch (69%), Spaanstalig (13%), Afro-Amerikaans (7%), en andere raciale/etnische groepen (6%), 51% man, met een gemiddelde leeftijd van 5,2 jaar. De veiligheid van een tweede dosis MENVEO, toegediend 2 maanden na een eerste dosis, werd onderzocht bij 351 kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar.

Adolescenten en Volwassenen

De veiligheid van MENVEO bij personen in de leeftijd van 11 tot 55 jaar werd geëvalueerd in 5 gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies10-14 waarin 6.185 deelnemers MENVEO alleen kregen (5.286 deelnemers), MENVEO gelijktijdig met ander(e) vaccin(en) (899 deelnemers), of een in de V.S.gelicentieerd vergelijkingsvaccin (1.966 deelnemers). In de gelijktijdige trials11,14 werd MENVEO gegeven met vaccins die bevatten: tetanustoxoïd, difterietoxoïd en pertussis (Tdap), of Tdap met humaan papillomavirus (HPV). Het vergelijkingsvaccin was MENOMUNE (209 deelnemers) of MENACTRA (1.757 deelnemers). De onderzoeken werden uitgevoerd in Noord-Amerika (46%), Latijns-Amerika (41%), en Europa (13%). In 2 van de studies kregen de proefpersonen gelijktijdige vaccinatie met Tdap of met Tdap plus HPV. Over het geheel genomen waren de proefpersonen Kaukasisch (50%), gevolgd door Hispanic (40%), African American (7%), en andere raciale/etnische groepen (3%). Van de ontvangers van MENVEO behoorde 61%, 17% en 22% tot de leeftijdsgroepen van respectievelijk 11 tot 18 jaar, 19 tot 34 jaar en 35 tot 55 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 23,5 jaar (SD: 12,9 jaar). Onder ontvangers van MENACTRA bevond 31%, 32% en 37% zich in de leeftijdsgroepen van respectievelijk 11 tot 18 jaar, 19 tot 34 jaar en 35 tot 55 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 29,2 jaar (SD: 13,4 jaar). Onder MENOMUNE ontvangers bevond 100% zich in de leeftijdsgroep van 11 tot 18 jaar, en de gemiddelde leeftijd was 14,2 jaar (SD: 1,8 jaar).

Booster Vaccination Study

In een multicenter, open-label studie (NCT02986854)15 uitgevoerd in de V.S., ontvingen 601 proefpersonen tussen 15 en 51 jaar een enkele boosterdosis MENVEO 4 tot 6 jaar na eerdere vaccinatie met MENVEO (n = 301; mediane leeftijd: 16 jaar) of MENACTRA (n = 300; mediane leeftijd: 16 jaar). In de boostergroepen van MENVEO was 81% van de proefpersonen blank en 50% vrouw.

In de meeste trials werden gevraagde lokale en systemische bijwerkingen dagelijks gecontroleerd gedurende 7 dagen na elke (een of meer) vaccinatie en genoteerd op een dagboekkaart. Deelnemers werden gecontroleerd op ongevraagde bijwerkingen, waaronder bijwerkingen die een bezoek aan een arts of de Spoedeisende Hulp vereisten (d.w.z. medisch behandeld) of die leidden tot terugtrekking van een proefpersoon uit de studie. Bij kinderen, adolescenten en volwassenen in de leeftijd van 2 tot 55 jaar werden medisch significante ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen (SAE) gedurende 6 maanden na vaccinatie gecontroleerd. In de studies bij zuigelingen en peuters van 2 tot 23 maanden werden alle medisch relevante bijwerkingen of alle medisch relevante bijwerkingen verzameld in de periode tussen de zuigelingendosis(sen) en de peuterdosis en gedurende de periode van 6 maanden na de peuterdosis.

Gevraagde bijwerkingen in de primaire vaccinatiestudies

De gerapporteerde frequenties van gevraagde lokale en systemische bijwerkingen bij Amerikaanse zuigelingen in de grootste multinationale veiligheidsstudie van MENVEO2 worden gepresenteerd in Tabel 1. Van de Amerikaanse deelnemers in de groep die MENVEO met routinevaccins kregen, was 51% vrouw; 64% was Kaukasisch, 12% was Afro-Amerikaans, 15% was Hispanic, 2% was Aziatisch, en 7% behoorde tot een andere raciale/etnische groep.

Bij zuigelingen die op de leeftijd van 2 maanden werden gevaccineerd en de 4-doseserie kregen, waren de vaak voorkomende bijwerkingen (≥10%): gevoeligheid (24% tot 41%) en erytheem op de injectieplaats (11% tot 15%), prikkelbaarheid (42% tot 57%), slaperigheid (29% tot 50%), aanhoudend huilen (21% tot 41%), verandering in eetgewoonten (17% tot 23%), braken (5% tot 11%), en diarree (8% tot 16%). De percentages gerapporteerde gevraagde bijwerkingen voor proefpersonen van 2 maanden en ouder die MENVEO kregen met routinevaccins op de leeftijd van 2, 4, 6 en 12 maanden, waren vergelijkbaar met de percentages bij proefpersonen die alleen routinevaccins kregen.

Tabel 1: Frequenties van gerapporteerde bijwerkingen bij U.S. Zuigelingen van 2 maanden en ouder, gedurende de 7 dagen volgend op elke vaccinatie van MENVEO toegediend met routinematige zuigelingen- en kleutervaccins, of alleen routinematige zuigelingen- en kleutervaccins op 2, 4, 6.., en 12 maanden ouda

Bijwerkingen	Dosis 1		Dosis 2		Dosis 3		Dosis 4
	MENVEO met Routineb %	Routinevaccinsb %	MENVEO met Routineb %	Routine Vaccinsb %	MENVEO met Routineb %	Routine Vaccinsb %	MENVEO met Routineb %	Routine Vaccinsb %
Lokale Bijwerkingenc	n = 1,250-1,252	n = 428	n = 1,205-1,207	n = 399	n = 1,056-1,058	n = 351-352	n = 1,054-1,055	n = 334-337
Tenderness, elke	41	45	31	36	24	32	29	39
Tenderness, doorgesneden	3	5	2	1	3	1	1
Erythema, elk	11	14	12	21	14	23	15	25
Erytheem, >50 mm	<1	<1	0	0	0	0	0	0
Induratie, elke	8	16	9	17	8	19	8	21
Induratie, >50 mm	0	<1	0	0	0	0	0
Systemische bijwerkingen	n = 1,246-1,251	n = 427-428	n = 1,119-1,202	n = 396-398	n = 1,050-1,057	n = 349-350	n = 1,054-1,056	n = 333-337
Irriteerbaarheid, elke	57	59	48	46	42	38	43	42
Irriteerbaarheid, severee	2	2	1	3	1	2	1
slaperigheid, enig	50	50	37	36	30	29	27
Slaperigheid, ernstig	2	1	1	1	<1	<1	1	0
Persistent huilen, elk	41	38	28	24	22	17	21	18
Persistent huilen, ≥3 uur	2	2	2	2	1	1	1
Verandering in eetgewoonten, elke	23	24	18	17	13	19	16
Verandering in eetgewoonten, severeg	1	1	1	1	<1	1	0
Overgeven, elk	11	9	7	6	4	5	4
Overgeven, ernstigh	<1	0	<1	0	<1	0	<1	0
Diarree, any	16	11	11	8	6	13	9
Diarree, severei	<1	<1	<1	<1	1	<1	1	1	1
Rashj	3	3	3	4	3	4	3
Koorts ≥38.0°Ck	3	2	4	6	7	9	7
Koorts 38.0-38,9°C	3	2	4	5	7	6	5
Koorts 39.0-39,9°C	0	0	1	1	0	2	2
Koorts ≥40.0°C	0	<1	0	0	0	0	<1	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00806195.2 n = aantal proefpersonen dat de dagboekkaart voor een bepaald symptoom heeft ingevuld bij de gespecificeerde vaccinatie. a Zoals behandeld-subpopulatie = Amerikaanse kinderen die ten minste 1 dosis studievaccin kregen en van wie de dagboekkaarten volgens protocol werden ingevuld en naar de locatie werden geretourneerd. b Routinematige zuigelingen-/peutervaccins omvatten DTaP-IPV-Hib en PCV7 bij dosis 1, 2, 3, en PCV7-, MMRV- en Hepatitis A-vaccins bij dosis 4. HBV- en rotavirusvaccins waren toegestaan volgens de aanbevelingen van het Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). c Lokale reactogeniciteit van MENVEO en PCV7 werd beoordeeld. d Gevoeligheid, ernstig = huilde toen geïnjecteerde ledemaat bewoog. e Prikkelbaarheid, ernstig = kon niet troosten. f Slaperigheid, ernstig = Slaapt het grootste deel van de tijd, moeilijk wakker te krijgen. g Verandering in eetgewoonten, ernstig = Miste >2 voedingen. h Braken, ernstig = Weinig/geen inname gedurende langere tijd. i Diarree, ernstig = ≥6 vloeibare ontlasting, geen vaste consistentie. j Uitslag werd alleen beoordeeld als aanwezig of niet aanwezig, zonder een gradatie voor de ernst. k Axillaire temperatuur.

De veiligheid van een tweede dosis MENVEO, toegediend op de leeftijd van 12 maanden gelijktijdig met MMRV, werd onderzocht in een gerandomiseerd, gecontroleerd, multicenter onderzoek5 uitgevoerd in de Verenigde Staten.De frequentie van de gemelde bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de gelijktijdig toegediende groep (MENVEO met MMRV) en de groep die alleen MMRV of alleen MENVEO kreeg. De frequentie en ernst van gevraagde lokale en systemische reacties die optraden binnen 7 dagen na vaccinatie op de leeftijd van 12 maanden, worden weergegeven in Tabel 2. Bij personen die zowel MENVEO als MMRV kregen op de leeftijd van 12 maanden, werden lokale reacties op beide injectieplaatsen afzonderlijk geëvalueerd. Lichaamstemperatuurmetingen werden verzameld gedurende 28 dagen na het bezoek op de leeftijd van 12 maanden, toen MMRV werd toegediend aan de gevaccineerden. Veel voorkomende bijwerkingen (≥10%) bij kinderen die op de leeftijd van 7 tot 23 maanden werden gevaccineerd en de 2-doseserie kregen, waren gevoeligheid (10% tot 16%) en erytheem op de injectieplaats (12% tot 15%), prikkelbaarheid (27% tot 40%), slaperigheid (17% tot 29%), aanhoudend huilen (12% tot 21%), verandering in eetgewoonten (12% tot 20%), en diarree (10% tot 16%). Een onderzoek van het koorts profiel gedurende deze periode toonde aan dat MENVEO toegediend met MMRV de frequentie of intensiteit van koorts niet verhoogde boven die waargenomen bij de MMRV-only groep.

Tabel 2: Gemelde percentages van aangevraagde bijwerkingen in de VS Peuters gedurende de 7 dagen na de vaccinatie met MENVEO toegediend op de leeftijd van 7-9 maanden en 12 maanden, MENVEO alleen toegediend op de leeftijd van 7-9 maanden en met MMRV op de leeftijd van 12 maanden, en MMRV alleen toegediend op 12 maanden leeftijda

Bijwerkingen	MENVEO		MENVEO + MMRV		MMRV
	MENVEO 7-9 Maanden %	MENVEO 12 Maanden %	MENVEO 7-9 Maanden %	MENVEO met MMRV 12 Maanden %	MMRV 12 Maanden %
Lokale Bijwerkingen- MENVEO	n = 460-462	n = 381-384	n = 430-434	n = 386-387
Tenderness, elke	11	10	11	16	N/A
Tenderness, severeb	<1	<1	<1	0	N/A
Erytheem, any	15	13	12	N/A
Erytheem, >50 mm	<1	<1	0	1	N/A
Induratie, elke	8	8	7	8	N/A
Induratie, >50 mm	<1	<1	0	1	N/A
Lokale Ongewenste Reacties- MMRV			n = 382-383	n = 518-520
Tenderness, elke	N/A	N/A	N/A	16	19
Tenderness, severeb	N/A	N/A	N/A	0	<1
Erytheem, any	N/A	N/A	N/A	15	14
Erytheem, >50 mm	N/A	N/A	N/A	1	<1
Induratie, elke	N/A	N/A	N/A	13	8
Induratie, >50 mm	N/A	N/A	N/A	<1	0
Systemische bijwerkingen	n = 461-463	n = 385-386	n = 430-434	n = 387-389	n = 522-524
Irriteerbaarheid, any	40	27	37	44
Irritability, severec	2	2	1	3
slaperigheid, elke	26	17	29	26	32
slaperigheid, afgescheiden	2	1	1	2
Persistent huilen, elk	21	12	20	19	20
Aanhoudend huilen, ≥3 uur	2	1	1	2
Verandering in eetgewoonten, elke	17	12	17	20	20
Verandering in eetgewoonten, severee	<1	1	1	2	1
Vermoeden, elk	9	6	9	6	6
Overgeven, ernstig	<1	<1	<1	<1	<1
Diarree, any	16	10	15	20
Diarree, severeg	2	1	<1	1	2
Rashh	3	5	6	8
Koorts ≥38.0°C	5	6	9	7
Koorts 38.0-38,9°C	3	5	7	7
Koorts 39.0-39,9°C	2	2	1	1	1
Koorts ≥40.0°C	<1	1	<1	<1	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00626327.5 n = Aantal proefpersonen dat de dagboekkaart voor een bepaald symptoom bij de gespecificeerde vaccinatie heeft ingevuld. a As-Treated Safety Subpopulation = Amerikaanse kinderen die ten minste 1 dosis studievaccin kregen en van wie de dagboekkaarten volgens protocol werden ingevuld en naar de locatie werden geretourneerd. b Tederheid, ernstig = huilde wanneer geïnjecteerde ledemaat werd bewogen. c Prikkelbaarheid, ernstig = niet te troosten. d Slaperigheid, ernstig = slaapt het grootste deel van de tijd, moeilijk wakker te krijgen. e Verandering in eetgewoonten, ernstig = Gemiste >2 voedingen. f Braken, ernstig = Weinig/geen inname gedurende langere tijd. g Diarree, ernstig = ≥6 vloeibare ontlasting, geen vaste consistentie. h Uitslag werd alleen beoordeeld als aanwezig of niet aanwezig, zonder een gradatie voor de ernst. i Axillaire temperatuur.

In klinische onderzoeken bij kinderen van 2 tot 10 jaar,6-9 waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥10%) bij alle personen die MENVEO kregen, pijn op de injectieplaats (31%), erytheem (23%), prikkelbaarheid (18%), verharding (16%), slaperigheid (14%), malaise (12%), en hoofdpijn (11%). Onder proefpersonen van 11 tot 55 jaar waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥10%) onder alle proefpersonen die MENVEO kregen, pijn op de injectieplaats (41%), hoofdpijn (30%), myalgie (18%), malaise (16%), en misselijkheid (10%).

De percentages gemelde bijwerkingen bij proefpersonen in de leeftijd van 2 tot en met 5 jaar en 6 tot en met 10 jaar die een enkele dosis MENVEO of MENACTRA kregen in een gerandomiseerd, gecontroleerd, multicenter onderzoek9 , uitgevoerd in de VS en Canada, zijn weergegeven in Tabel 3. Na een tweede dosis MENVEO, toegediend aan kinderen van 2 tot 5 jaar, waren de meest voorkomende gevraagde bijwerkingen (≥10%) pijn op de injectieplaats (28%), erytheem (22%), prikkelbaarheid (16%), verharding (13%), en slaperigheid (12%). De gevraagde bijwerkingen van een afzonderlijke gerandomiseerde, gecontroleerde, multicenter studie uitgevoerd in de V.S. bij adolescenten en volwassenen12 worden respectievelijk gegeven in Tabel 4 en Tabel 5. In geen van beide studies werden gelijktijdige vaccins toegediend met de studievaccins.

Tabel 3: Frequenties van aangevraagde bijwerkingen binnen 7 dagen na een enkele vaccinatie bij kinderen van 2 tot 5 jaar en van 6 tot 10 jaar

Bijwerkingen	Deelnemers van 2 tot 5 jaar
	MENVEO n = 693 %			MENACTRA n = 684 %
	Enige	Meerder	Zeerder	Meerder	Zeerder
Lokale Bijwerkingen
Pijn op de injectieplaatsa	33	6	1	35	8	0.4
Erythemab	27	5	1	25	3	0.3
Indurationb	18	2	0.4	18	2	0.3
Systemische bijwerkingen
Irriteerbaarheida	21	6	1	22	7	1
Slaapsheida	16	3	1	18	5	1
Verandering in etena	9	2	1	10	2	0.3
Diarrheaa	7	1	0.1	8	1	0
Headchea	5	1	0	6	1	0.3
Rashc	4	–	–	5	–	–
Arthralgiaa	3	1	0.1	4	1	0
Vomitinga	3	1	0.1	3	1	0
Feverd	2	0.4	0	2	0.3	0
Deelnemers van 6 tot 10 jaar
Gewenste reacties	MENVEO n = 582 %			MENACTRA n = 571 %
	Algemeen	matig	matig	zeer ernstig	ernstig
Lokale bijwerkingen
Pijn op de injectieplaats	39	8	1	45	10	2
Erythemab	28	5	1	22	2	0.2
Indurationb	17	2	0.3	13	2	0
Systemische bijwerkingen
Hoofdpijn	18	3	1	13	2	1
Malaisea	14	3	1	11	3	1
Myalgiaa	10	2	1	10	2	1
Nauseaa	8	2	1	6	2	0.4
Arthralgiea	6	1	0	4	1	0.4
Chillsa	5	1	0	5	1	0.4
Rashc	5	–	–	3	–	–
Feverd	2	1	0	2	0	0.4
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00616421.9 a Matig: Enige beperking in normale dagelijkse activiteit, Ernstig: Niet in staat om normale dagelijkse activiteit uit te voeren. b Matig: ≥50-100 mm, Ernstig: >100 mm. c Uitslag werd alleen beoordeeld als aanwezig of niet aanwezig, zonder een gradatie voor de ernst. d Koorts gradatie: Enig: ≥38°C, Matig: 39-39,9°C, Ernstig: ≥40°C. Ouders meldden het gebruik van koortswerende medicatie om symptomen te behandelen of te voorkomen bij 11% en 13% van de proefpersonen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar, 9% en 10% van de proefpersonen in de leeftijd van 6 tot 10 jaar voor MENVEO en MENACTRA, respectievelijk. e Verschillende systemische reacties werden gevraagd in verschillende leeftijdsgroepen.

Tabel 4: Frequenties van gevraagde bijwerkingen binnen 7 dagen na de vaccinatie bij personen van 11 tot 18 jaar

Bijwerkingen	MENVEO n = 1,631 %			MENACTRA n = 539 %
	Any	Moderate	Severe	Any	Moderate	Severe
Local Adverse Reacties
Pijn op de injectieplaatsa	44	9	1	53	11	1
Erythemab	15	2	0.4	16	1	0
Indurationb	12	2	0.2	11	1	0
Systemische bijwerkingen
Hoofdpijn	29	8	2	28	7	1
Myalgiaa	19	4	1	18	5	0.4
Nauseaa	12	3	1	9	2	1
Malaisea	11	3	1	12	5	1
Chillsa	8	2	1	7	1	0.2
Arthralgiaa	8	2	0.4	6	1	0
Rashc	3	–	–	3	–	–
Feverd	1	0.4	0	1	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Matig: Enige beperking in normale dagelijkse activiteit, Ernstig: Niet in staat om normale dagelijkse activiteit uit te voeren. b Matig: ≥50-100 mm, Ernstig: >100 mm. c Uitslag werd alleen beoordeeld als aanwezig of niet aanwezig, zonder een gradatie voor de ernst. d Koorts gradatie: Enig: ≥38°C, Matig: 39-39,9°C, Ernstig: ≥40°C.

Tabel 5: Frequenties van gevraagde bijwerkingen binnen 7 dagen na vaccinatie bij personen van 19 tot 55 jaar

Bijwerkingen	MENVEO n = 1,018 %			MENACTRA n = 336 %
	Any	Moderate	Severe	Any	Moderate	ernstig
Lokale bijwerkingen
Pijn op de injectieplaats	38	7	0.3	41	6	0
Erythemab	16	2	1	12	1	0
Indurationb	13	1	0.4	9	0.3	0
Systemische bijwerkingen
Hoofdpijn	25	7	2	25	7	1
Myalgiaa	14	4	0.5	15	3	1
Malaisea	10	3	1	10	2	1
Nauseaa	7	2	0.4	5	1	0.3
Arthralgiea	6	2	0.4	6	1	1
Chillsa	4	1	0.1	4	1	0
Rashc	2	–	–	1	–	–
Feverd	1	0.3	0	1	0,3	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Matig: Enige beperking in normale dagelijkse activiteit, Ernstig: Niet in staat om normale dagelijkse activiteit uit te voeren. b Matig: ≥50-100 mm, Ernstig: >100 mm. c Uitslag werd alleen beoordeeld als aanwezig of niet aanwezig, zonder een gradatie voor de ernst. d Koorts gradatie: Enig: ≥38°C, Matig: 39-39,9°C, Ernstig: ≥40°C.

Sollicitited Adverse Reactions In The Booster Vaccination Study (Adolescents and Adults)

Een multicenter, open-label klinische studie (NCT02986854)15 werd uitgevoerd in de VS bij proefpersonen in de leeftijd van 15 tot 55 jaar. De methodologie voor het evalueren van gevraagde bijwerkingen, ongevraagde bijwerkingen en ernstige bijwerkingen na een boosterdosis MENVEO was vergelijkbaar met de primaire vaccinatiestudies. De meest voorkomende gevraagde lokale en systemische bijwerkingen binnen 7 dagen na vaccinatie waren pijn op de injectieplaats (36%) en vermoeidheid (38%), respectievelijk.

Gevraagde bijwerkingen na gelijktijdige toediening van vaccins

De veiligheid van series van 4 doses MENVEO die gelijktijdig werden toegediend met in de VS toegelaten routinevaccins voor zuigelingen en peuters werd geëvalueerd in één centraal onderzoek.2 De veiligheid van een serie van 2 doses MENVEO die gelijktijdig werden toegediend met in de VS toegelaten routinevaccins voor zuigelingen en peuters werd geëvalueerd in één centraal onderzoek. De veiligheid van een serie van 2 doses MENVEO die werd gestart op de leeftijd van 7-9 maanden, waarbij de tweede dosis gelijktijdig werd toegediend met MMR- en V-vaccin onder Amerikaanse vergunning op de leeftijd van 12 maanden, werd geëvalueerd in één controletest.5 De percentages van gevraagde bijwerkingen die zich 7 dagen na vaccinatie voordeden, worden respectievelijk getoond in Tabel 1 en Tabel 2. Er was geen significante toename in de percentages van gevraagde systemische of lokale reacties die werden waargenomen bij ontvangers van routinematige kindervaccins wanneer gelijktijdig met MENVEO werd gevaccineerd.

De veiligheid van MENVEO gelijktijdig toegediend met Tdap en HPV werd geëvalueerd in een single-center studie14 uitgevoerd in Costa Rica. Er werden lokale en systemische bijwerkingen gemeld zoals hierboven vermeld. In deze studie kregen proefpersonen in de leeftijd van 11 tot 18 jaar MENVEO gelijktijdig met Tdap en HPV (n = 540), of MENVEO gevolgd 1 maand later door Tdap en dan 1 maand later door HPV (n = 541), of Tdap gevolgd 1 maand later door MENVEO en dan 1 maand later door HPV (n = 539). Sommige gevraagde systemische bijwerkingen werden vaker gemeld in de groep die MENVEO, Tdap en HPV gelijktijdig kreeg (hoofdpijn 40%, malaise 25%, myalgie 27%, en gewrichtspijn 17%) vergeleken met de groep die eerst alleen MENVEO kreeg (hoofdpijn 36%, malaise 20%, myalgie 19%, en gewrichtspijn 11%). Van de personen die MENVEO alleen kregen toegediend (1 maand voorafgaand aan de Tdap), meldde 36% hoofdpijn, 20% malaise, en 16% myalgie. Onder personen die MENVEO 1 maand na Tdap kregen toegediend, meldde 27% hoofdpijn, 18% malaise, en 16% myalgie.

Serieuze bijwerkingen in alle veiligheidsstudies

Serieuze bijwerkingen bij personen die een serie van 4 doses MENVEO kregen op 2, 4, 6, en 12 maanden werden geëvalueerd in 3 gerandomiseerde, multicenter klinische studies.1-3 In de twee gecontroleerde studies,2,3 waren de percentages zuigelingen die de 4-doses MENVEO tegelijk met routinevaccinaties kregen en zuigelingen die alleen routinevaccinaties kregen, die ernstige bijwerkingen rapporteerden gedurende verschillende studieperiodes, respectievelijk: a) 2,7% en 2,2% gedurende de zuigelingenperiode.7% en 2,2% tijdens de zuigelingenreeks, b) 2,5% en 2,5% tussen de zuigelingenreeks en de peuterdosis, c) 0,3% en 0,3% in de 1 maand na de peuterdosis, en d) 1,6% en 2,2% tijdens de 6-maanden follow-up periode na de laatste dosis. In de derde studie,1 die werd gecontroleerd tot aan de peuterdosis, waren de percentages zuigelingen die werden gerandomiseerd naar doseringsschema’s waarbij 4 doses MENVEO gelijktijdig met routinevaccinaties werden toegediend op 2, 4, 6 en 12 maanden en zuigelingen die alleen routinevaccinaties kregen, die ernstige bijwerkingen rapporteerden gedurende verschillende onderzoeksperioden, respectievelijk: a) 3,5% en 3,6% gedurende de peuterdosis; b) 1,6% en 1,2% gedurende de follow-up periode van 6 maanden na de laatste dosis.5% en 3,6% tijdens de zuigelingenreeks, en b) 2,8% en 3,3% tussen de zuigelingenreeks en de peuterdosis, en c) 0,5% en 0,7% in de eerste maand na de peuterdosis. In hetzelfde onderzoek meldde 1,9% van de zuigelingen die waren gerandomiseerd om de 4-doses MENVEO gelijktijdig met routinevaccinaties te ontvangen, ernstige bijwerkingen tijdens de 6-maanden follow-up periode na de peuterdosis. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen gerapporteerd in deze 3 studies waren piepende ademhaling, longontsteking, gastro-enteritis, en convulsies, en de meeste traden op met de hoogste frequentie na de reeks voor peuters.

In een onderzoek met oudere zuigelingen5 die werden gerandomiseerd om de serie van 2 doses MENVEO gelijktijdig met MMRV te ontvangen op de leeftijd van 12 maanden, waren de percentages ernstige bijwerkingen tijdens het onderzoek, inclusief de vervolgperiode van 6 maanden na de laatste dosis, 3,6% en 3,8% voor de groepen die MENVEO met MMRV en MENVEO alleen kregen, respectievelijk. Zuigelingen die alleen MMRV kregen, die een kortere periode van studiedeelname hadden omdat ze werden ingeschreven op de leeftijd van 12 maanden, hadden een lager percentage ernstige bijwerkingen (1,5%). Onder de 1.597 studiepersonen die deel uitmaakten van de veiligheidspopulatie, waren de meest gemelde ernstige bijwerkingen in alle studiegroepen samen uitdroging (0,4%) en gastro-enteritis (0,3%). In de ingediende studies van personen in de leeftijd van 2 tot 23 maanden binnen 28 dagen na vaccinatie, werden 2 sterfgevallen gemeld in de groepen die MENVEO kregen (één geval van plotselinge dood en één geval van sepsis), terwijl geen sterfgevallen werden gemeld in de controlegroep. Van geen van de sterfgevallen werd vastgesteld dat deze verband hielden met de vaccinatie. Bij 3/12.049 (0,02%, 95% CI: ) personen die MENVEO kregen en 0/2.877 (0%, 95% CI: ) personen die de controlegroep kregen, werd binnen 42 dagen na vaccinatie (dagen 12, 25, 29) de diagnose ziekte van Kawasaki gesteld. Eén geval van acute gedissemineerde encefalomyelitis met het begin van de symptomen 29 dagen na dosis 4 werd waargenomen bij een deelnemer die MENVEO kreeg toegediend in combinatie met routinevaccins voor kinderen in de VS op de leeftijd van 12 maanden (inclusief MMR- en varicella-vaccins).

De informatie met betrekking tot ernstige bijwerkingen bij personen in de leeftijd van 2 tot 10 jaar werd afgeleid van 3 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken.7-9 De veiligheidsfollow-up varieerde van 6 tot 12 maanden en omvatte 2.883 personen die MENVEO kregen toegediend. Ernstige bijwerkingen die werden gemeld tijdens de veiligheidsfollow-up periodes deden zich voor bij 21/2.883 (0,7%) personen die MENVEO kregen, bij 7/1.255 (0,6%) MENACTRA personen, en bij 2/861 (0,2%) MENOMUNE personen. Bij de personen die 1 of 2 doses MENVEO kregen, waren er 6 personen met pneumonie, 3 personen met appendicitis, en 2 personen met dehydratie; alle andere voorvallen werden gerapporteerd bij één persoon. Onder 1.255 proefpersonen die een enkele dosis MENACTRA kregen toegediend en 861 proefpersonen die MENOMUNE kregen toegediend, werden geen voorvallen gerapporteerd die zich bij meer dan één proefpersoon voordeden. De ernstige ongewenste voorvallen die zich binnen de eerste 30 dagen na ontvangst van elk vaccin voordeden, waren als volgt: MENVEO (6/2.883 ) – blindedarmontsteking, longontsteking, stafylokokkeninfectie, dehydratie, koortsachtige convulsie en tonische convulsie; MENACTRA (1/1255 ) – liesbreuk; MENOMUNE (2/861 ) – buikpijn, lobaire pneumonie. In een ondersteunend onderzoek,6 ontvingen 298 proefpersonen 1 of 2 doses MENVEO en 22 (7%) hadden ernstige bijwerkingen gedurende een follow-up periode van 13 maanden, waaronder 13 proefpersonen met varicella en 2 proefpersonen met laryngitis. Alle andere voorvallen werden gerapporteerd bij 1 proefpersoon. Tijdens de 30 dagen na vaccinatie in deze studie werden 1 verwonding aan de ledematen en 1 geval van varicella gemeld.

De informatie betreffende ernstige bijwerkingen bij proefpersonen in de leeftijd van 11 tot 55 jaar werd ontleend aan 5 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken.10-14 Ernstige bijwerkingen die binnen 6 maanden na vaccinatie werden gemeld, traden op bij 40/6.185 (0,6%) proefpersonen die MENVEO kregen, 13/1.757 (0,7%) MENACTRA proefpersonen, en 5/209 (2,4%) MENOMUNE proefpersonen. Gedurende de 6 maanden na immunisatie werden de volgende ernstige bijwerkingen gemeld bij meer dan 1 proefpersoon: MENVEO – blindedarmontsteking (3 proefpersonen), verkeersongeval (3 proefpersonen), en zelfmoordpoging (5 proefpersonen); MENACTRA – protrusie van de tussenwervelschijf (2 proefpersonen); MENOMUNE – geen. Ernstige ongewenste voorvallen die zich binnen 30 dagen na vaccinatie voordeden, werden gemeld door 7 van 6.185 (0,1%) personen in de MENVEO-groep, 4 van 1.757 (0,2%) personen in de MENACTRA-groep, en door geen van 209 personen in de MENOMUNE-groep. De voorvallen die zich gedurende de eerste 30 dagen na immunisatie met MENVEO voordeden waren: vitello-intestinale ductrest, syndroom van Cushing, virale hepatitis, bekkenontstekingsziekte, opzettelijke overdosis van meerdere geneesmiddelen, eenvoudige partiële aanval, en suïcidale depressie. De voorvallen die optraden tijdens de eerste 30 dagen na immunisatie met MENACTRA waren: herpes zoster, val, intervertebrale discus protrusie, en angio-oedeem.

Postmarketing Experience

Naast meldingen in klinische onderzoeken, zijn de volgende bijwerkingen geïdentificeerd tijdens post-goedkeuringsgebruik van MENVEO. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met het vaccin vast te stellen.

Oor- en Labyrintstoornissen

Hoorstoornissen, oorpijn, duizeligheid, vestibulaire stoornis.

Oogaandoeningen

Oogptosis.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatscondities

Injectieplaats pruritus; pijn; erytheem; ontsteking; en zwelling, inclusief uitgebreide zwelling van het gevaccineerde lidmaat; vermoeidheid; malaise; pyrexie.

Stoornissen van het immuunsysteem

Hypergevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie.

Infecties en aantastingen

Vaccinatieplaats cellulitis.

Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties

Vallen, hoofdletsel.

Onderzoek

Alanine aminotransferase verhoogd, lichaamstemperatuur verhoogd.

Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen

Arthralgie, botpijn.

Stoornissen van het zenuwstelsel

Duizeligheid, syncope, tonische convulsie, hoofdpijn, aangezichtsverlamming, evenwichtsstoornis.

Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen

Oropharyngeale pijn.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Skin exfoliation.

Postmarketing Observational Safety Study

In een postmarketing observationele veiligheidsstudie, uitgevoerd in een Amerikaanse organisatie voor gezondheidszorg, werden gegevens uit elektronische patiëntendossiers van 48.899 personen in de leeftijd van 11 tot 21 jaar gebruikt om vooraf gespecificeerde gebeurtenissen van belang na vaccinatie met MENVEO te evalueren. Gebruikmakend van een zelfgecontroleerde case-series methode, toonde Bell’s palsy een statistisch significant verhoogd risico in de periode 1 tot 84 dagen na vaccinatie vergeleken met de controle periode, met een totale aangepaste relatieve incidentie van 2,9 (95% CI: 1,1-7,5). Onder de 8 gerapporteerde gevallen van Bell’s palsy, traden 6 gevallen op bij personen die MENVEO gelijktijdig kregen met een of meer van de volgende vaccins: Tdap, HPV, en Influenza vaccin. Alle gerapporteerde gevallen van Bell’s palsy verdwenen.

Alle NCT-nummers zijn zoals genoteerd in de National Library of Medicine clinical trial database (zie clinicaltrials.gov).

1. NCT00474526 (V59P14).
2. NCT00806195 (V59P23).
3. NCT01000311 (V59_33).
4. NCT00310856 (V59P9).
5. NCT00626327 (V59P21).
6. NCT00310817 (V59P7).
7. NCT00262028 (V59P8).
8. NCT00329849 (V59P10).
9. NCT00616421 (V59P20).
10. NCT01018732 (V59P6).
11. NCT00329901 (V59P11).
12. NCT00450437 (V59P13).
13. NCT00474487 (V59P17).
14. NCT00518180 (V59P18).
15. NCT02986854 (V59_77).

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Menveo (Meningokokken (Groepen A, C, Y en W-135) Oligosaccharide Difterie CRM197)