McBride begon haar acteercarrière in 1991 en speelde in verschillende televisiereclamespotjes voor klanten als Rooms To Go; ze was ook woordvoerster voor Ford. Ze maakte haar televisiedebuut in een aflevering van 1993 van de ABC juridische dramaserie Matlock, en speelde later gastrollen in verschillende andere televisiedramaseries, waaronder In the Heat of the Night; American Gothic; Profiler; Walker, Texas Ranger; en Dawson’s Creek. In de laatste speelde ze Nina – een filmliefhebster die Dawson charmeert na zijn breuk met Jen – in de Seizoen 1 aflevering “Road Trip” (1998) – en in 2003 keerde ze terug naar de serie finale in een ander personage.
In de jaren negentig had McBride bijrollen in verschillende made-for-television-films, zoals Her Deadly Rival (1995) tegenover Annie Potts en Harry Hamlin, Close to Danger (1997) met Rob Estes, Any Place But Home (1997), en Pirates of Silicon Valley (1999). In 1996 was ze te zien in de CBS miniserie A Season in Purgatory, gebaseerd op Dominick Dunne’s gelijknamige roman uit 1993. Van 2000 tot 2010 werkte ze als castingdirectrice voor films en reclames in Atlanta, Georgia en speelde ze in verschillende korte films. In 2007 castte regisseur Frank Darabont McBride als de “vrouw met de kinderen thuis” in de science-fiction horrorfilm The Mist, met Thomas Jane, Laurie Holden en Marcia Gay Harden. McBride was in de running voor een grotere rol in de film, maar wilde niet veel tijd vrijmaken voor haar baan als casting director. Het jaar daarop was ze te zien in de Lifetime-televisiefilm Living Proof.
The Walking DeadEdit
McBride’s eerdere relatie met Darabont bracht hem ertoe haar te casten als Carol Peletier in de AMC-televisiedramaserie The Walking Dead – haar grootste rol tot nu toe. Peletier is een weduwe van midden veertig en een zorgzame moeder voor Sophia, die vecht om te overleven in een gewelddadige post-apocalyptische wereld bevolkt met vleesetende zombies en de weinige overlevende mensen, van wie sommigen duivels zijn en zelfs gevaarlijker dan de zombies zelf. McBride heeft geen auditie gedaan voor de rol, waarvan ze dacht dat die tijdelijk was. Ze was een terugkerend castlid in seizoen 1 en werd gepromoveerd tot serie-regulier voor seizoen 2. McBride’s naam verscheen in de openingscredits vanaf de eerste aflevering van Seizoen 4. Het was de bedoeling dat Carol zou worden gedood in de aflevering “Killer Within”, maar de producenten hadden uiteindelijk een verandering van plannen.
Naarmate de serie vordert, ontwikkelt McBride’s karakter zich van zwak en afhankelijk, tot een sterke, sluwe, en loyale krijger. De richting van haar karakter wordt gecontrasteerd tussen de twee media. In de stripreeks is Carol veel jonger en vertoont ze een neurotische, egocentrische en naïeve houding. Gedurende haar tijd in de comics, wordt ze steeds onstabieler tot het punt van zelfvernietigend. De televisieshow verschilt in dit opzicht, omdat ze wordt getoond als een streng, pragmatisch en medelevend individu dat geleidelijk aan innerlijke kracht heeft opgebouwd. Producenten van de serie, Scott M. Gimple en Robert Kirkman, zeiden in 2014 dat “Carol haar eigen unieke karakter is; het zou een slechte dienst bewijzen aan Melissa McBride om te zeggen dat ze is geëvolueerd tot de Carol uit de comics. De Carol in de tv-show is een geheel originele creatie die we in de show met groot effect zullen blijven verkennen. Iedereen in de schrijverskamer houdt van dat personage, en we zijn blij met wat Melissa naar de tafel heeft gebracht. Ze is zeker een personage geworden dat er een is om in de gaten te houden, en er zijn echt spannende dingen in het verschiet voor haar.”
McBride heeft lovende kritieken ontvangen voor haar prestaties als Carol en won positieve kritieken van critici tijdens Seizoenen 3, 4, en 5. Veel critici prezen McBride’s optreden in de aflevering van seizoen 4 waarin haar karakter centraal stond, “The Grove”. Anderen waren vol lof over Carol’s optreden in de première van seizoen 5, “No Sanctuary”, die lovende kritieken en positieve reacties van fans kreeg. Ondanks de lof van sommige critici en een fan campagne, kreeg McBride geen nominatie voor de 2014 Primetime Emmy Award voor Outstanding Supporting Actress in a Drama Series. Ze won echter wel de 40th Annual Saturn Award for Best Supporting Actress on Television, en werd genomineerd voor de 2014 Critics’ Choice Television Award for Best Supporting Actress in a Drama Series voor haar optreden in Seizoen 4. In maart 2015 werd McBride genomineerd voor een Fangoria Chainsaw Award voor Beste Hoofdrolspeelster in een Televisieserie, voor haar rol als Carol. Ze won opnieuw de Saturn Award voor Beste Bijrol op Televisie tijdens de 41e Saturn Awards, voor het tweede jaar op rij.
McBride is ingesteld om haar rol als Carol te hernemen in een spin-off serie gecentreerd op haar en Daryl Dixon (gespeeld door Norman Reedus), na de conclusie van het 11e en laatste seizoen van The Walking Dead. Angela Kang zal de showrunner zijn voor de serie, die in 2023 zal debuteren.