Combinatie van Immunotherapie met BRAF- of MEK-remmers
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het gebruik van BRAF- of MEK-remmers kan leiden tot activering van het immuunsysteem en dat dit een correlatie heeft met klinische respons. Er is een aanzienlijke toename van T-cel CD4+ en CD8+ tumorinfiltratie na behandeling met vemurafenib of dabrafenib gerapporteerd, en deze toename van de intratumorale T-celdichtheid is gecorreleerd met een afname van de tumorgrootte en een toename van de necrose (Wilmott et al., 2012). Bovendien werd in biopten van patiënten met ziekteprogressie de intratumorale dichtheid van CD4/CD8+ T-cellen verminderd tot niveaus die werden waargenomen vóór de behandeling met een BRAF-remmer. Deze bevindingen wijzen erop dat BRAF-remmers het vermogen van cytotoxische T-cellen om metastatisch melanoom te infiltreren, kunnen verhogen. Andere in vitro studies hebben aangetoond dat behandeling van cellijnen met een BRAF remmer de expressie induceert van melanoom celoppervlakte antigenen, die de herkenning van melanoomcellen door antigeenspecifieke T cellen stimuleren. Verhoogde niveaus van necrose en apoptose werden ook waargenomen in reactie op BRAF-remmers die een immuunrespons induceren (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).
Er zijn verschillende klinische studies uitgevoerd om de combinatie van gerichte BRAF/MEK-remmers met immuuntherapie te beoordelen. In een fase I-studie met gelijktijdige toediening van vemurafenib en ipilimumab werden patiënten ingeschreven die naïef waren voor eerdere therapie (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). Het eerste cohort van zes patiënten ontving beide middelen in de volledige goedgekeurde doses, beginnend met een inloopperiode van 1 maand single-agent vemurafenib 960 mg tweemaal daags, gevolgd door vier infusies van ipilimumab 3 mg/kg/lichaamsgewicht om de 3 weken en gelijktijdige tweemaal daagse doses van vemurafenib. Graad 3-stijgingen van aminotransferasespiegels traden op bij vier patiënten. In een tweede cohort van zes patiënten die werden ingeschreven met een lagere 720 mg tweemaal daagse dosis vemurafenib met de volledige dosis ipilimumab, traden verhoogde aminotransferasespiegels op bij de eerste vier patiënten. Bovendien hadden twee patiënten (één in elk cohort) graad 2-3-stijgingen van de totale bilirubinespiegel met gelijktijdige graad 3-stijgingen van de aminotransferasespiegel. Alle leverbijwerkingen in de twee cohorten waren asymptomatisch en omkeerbaar na het staken van de studiemedicijnen of na toediening van glucocorticoïden. Deze studie werd echter gesloten voor verdere patiënten-toewijzing vanwege ernstige levertoxiciteit.
Vemurafenib werd ook onderzocht in combinatie met het anti-PD-L1-middel atezolizumab in een fase I-studie (Sullivan et al., 2016a). Er werden drie verschillende cohorten patiënten ingeschreven. Het eerste cohort kreeg vemurafenib 720 mg tweemaal daags met gelijktijdig atezolizumab 20 mg/kg intraveneus (IV) om de 3 weken. Het tweede cohort startte met een volledige dosis vemurafenib van 960 mg tweemaal daags en ging na dag 56 verder met 720 mg tweemaal daags in combinatie met atezolizumab in een dosis van 15 mg/kg IV om de 3 weken. Het derde cohort kreeg tweemaal daags 960 mg vemurafenib tot dag 28, waarna werd overgeschakeld op de lagere tweemaal daagse dosis van 720 mg met een vaste dosis atezolizumab van 1200 mg. Voorlopige gegevens over 17 patiënten meldden een ORR van 76% in alle patiënten; ORR was 33% in het eerste cohort, 75% in het tweede cohort, en 100% in het derde cohort. De mediane duur van de respons was 20,9 maanden (6,9, niet bereikt). Graad 3 bijwerkingen gerelateerd aan atezolizumab bij alle patiënten was 41%, met een hogere incidentie in het eerste cohort (65% vs. 33% en 38% in het tweede en derde cohort, respectievelijk). Graad 3 vemurafenib-gerelateerde ongewenste voorvallen tijdens de combinatieperiode traden op bij 59% van de patiënten (100% in het gelijktijdige cohort en 50% in de gespreide cohorten). Er werden geen behandelingsgerelateerde graad 4-5 ongewenste voorvallen gemeld. Behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen waren onder meer pyrexie en dehydratie (n=1), die werden opgelost. Geen atezolizumab-gerelateerde toxiciteit leidde tot het staken van de behandeling. De gefaseerde toediening van atezolizumab en vemurafenib na de inloop van vemurafenib werd beter verdragen dan gelijktijdige toediening. Deze studie omvat ook een vierde uitbreidingscohort waarin patiënten een lead-in behandelingsfase van 28 dagen krijgen met cobimetinib plus vemurafenib, gevolgd door een drievoudige combinatie van vemurafenib 720 mg, cobimetinib 60 mg, en atezolizumab 800 mg. Voorlopige gegevens van 29 patiënten suggereren dat deze drievoudige combinatie een beheersbaar veiligheidsprofiel heeft, met bijwerkingen vergelijkbaar met die waargenomen met atezolizumab plus vemurafenib, en een onbevestigd responspercentage van 83% (95% CI=64,2-94,2) (Sullivan et al, 2016b).
De combinatie van atezolizumab en cobimetinib is ook onderzocht in een fase Ib-studie bij solide tumoren, waaronder 20 patiënten met metastatisch melanoom (Infante et al., 2016). Een klinisch voordeel van de combinatie werd waargenomen ongeacht de BRAF-status (BRAF-mutant: ORR 40%, mediane PFS 11,9 maanden; BRAF wild-type: ORR 50%, mediane PFS, 15,7 maanden). Atezolizumab en cobimetinib hadden ook een beheersbaar veiligheidsprofiel, vergelijkbaar met dat wat werd waargenomen met atezolizumab alleen of cobimetinib plus vemurafenib.
De combinatie van dabrafenib en ipilimumab is ook geëvalueerd. In een fase I-studie werd dabrafenib 100 mg tweemaal daags en ipilimumab 3 mg/kg om de 3 weken gedurende vier doses goed verdragen zonder levertoxiciteit. De toevoeging van trametinib 1 mg eenmaal daags in een drievoudige combinatie werd echter geassocieerd met een hoog percentage gastro-intestinale voorvallen, waarbij twee van de zeven patiënten graad 3 colitis ontwikkelden, gecompliceerd door perforatie (Puzanov et al., 2015). Hierdoor werd de inschrijving voor de drievoudige combinatie-arm gestopt terwijl de dabrafenib- en ipilimumab-combinatie-arm aan de gang is. In een andere lopende trial wordt de drievoudige combinatie van dabrafenib 150 mg tweemaal daags, trametinib 2 mg eenmaal daags, en het anti-PD-L1 antilichaam durvalumab (MEDI4736) in een dosis van 10 mg/kg om de 2 weken beoordeeld (Ribas, Butler, et al., 2015, Ribas, Puzanov, et al., 2015). Zesentwintig patiënten met BRAF-gemuteerd gevorderd melanoom zijn behandeld met een ORR van 69%, en 16 van 18 patiënten hebben aanhoudende responsen. Er was geen versterking van immuungerelateerde adverse events, hoewel een immuunactivatie na de behandeling werd waargenomen. In het bijzonder was de frequentie van tumor-infiltrerende CD8+ T-cellen verhoogd, evenals de niveaus van interferon-γ en andere Th1-geassocieerde factoren in plasma. Langere follow-up is nodig om deze resultaten te bevestigen.
Een andere lopende fase I-studie is KEYNOTE-022, waarin de veiligheid en werkzaamheid worden onderzocht van pembrolizumab in combinatie met dabrafenib en trametinib. In voorlopige gegevens werden 15 patiënten behandeld met pembrolizumab bij 2 mg/kg elke 3 weken en dabrafenib 150 mg tweemaal daags met trametinib 2 mg per dag (Ribas et al., 2016). Dosis-limiterende toxiciteiten werden gemeld bij 3 patiënten; 1 patiënt had graad 4 neutropenie, een tweede had graad 4 verhoogd alanine aminotransferase, en een derde had graad 3 verhoogd aspartaattransaminase, alanine aminotransferase, en gamma-glutamyltransferase; alle drie staakten de behandeling. Alle voorvallen verdwenen en er werden geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen waargenomen. Bij tien patiënten (67%) traden graad 3-4-gebeurtenissen op en 5 (33%) staakten de behandeling. De onbevestigde ORR was 60%. Een fase II-studie zal de veiligheid en werkzaamheid van deze drievoudige combinatie verder evalueren.